リムパーザのリーフレット

リムパーザはどのように作用するのでしょうか？

リムパーザの有効成分オラパリブは、PARP (ポリ[アデノシン二リン酸-リボース] ポリメラーゼ) 阻害剤と呼ばれるクラスの物質です。 PARP阻害剤は、BRCA遺伝子の両方のコピーが欠損（変異）している場合にがん細胞を破壊する可能性があります。 BRCAは乳がん感受性遺伝子の略です。

リムパーザの禁忌

オラパリブまたは配合成分にアレルギーがある場合は、リムパーザを使用しないでください。

リムパーザの使い方

リムパーザによる治療は、抗がん剤の使用に熟練した医師の監督の下で開始される必要があります。

治療を開始する前に、乳がん感受性遺伝子 (BRCA) に変異 (生殖系列または体細胞) が存在することを確認する必要があります。 BRCA 変異の存在は、経験豊富な検査機関が検証済みの検査を使用して判断する必要があります。

使用方法

オーラル

リムパーザは空腹時（食後少なくとも1時間以上）に投与してください。リムパーザ投与後2時間は飲食を控えてください。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

投与量

大人

リムパーザの推奨用量は 400 mg (50 mg カプセル 8 カプセル) を 1 日 2 回投与で、1 日の総用量は 800 mg (1 日あたり合計 16 カプセル) に相当します。

飲み忘れた場合

リムパーザを飲み忘れた場合は、次は通常どおり予定時間に服用してください。飲み忘れた分を補うために 2 回分（同時に 2 回分）を服用しないでください。

用量調整

副作用を治療するために治療が中断され、用量の減量が検討される場合があります。

推奨される減量は 200 mg を 1 日 2 回（1 日合計 400 mg に相当）です。

さらに用量を減らす必要がある場合は、100 mg を 1 日 2 回（1 日合計 200 mg に相当）に減らすことが検討されます。

特殊な集団

子供または青少年

小児および青少年に対するリムパーザの安全性と有効性が確立していないため、リムパーザは小児患者への使用を適応としていません。
高齢者 (65 歳以上): 高齢患者の場合、初回用量を調整する必要はありません。 75 歳以上の患者の臨床データは限られています。

腎不全

リムパーザ曝露に対する腎障害の影響は研究されていません。リムパーザは、軽度の腎障害（クレアチニンクリアランス > 50 ml/分）のある患者にも投与できます。リムパーザは、中等度 (クレアチニン クリアランス < 50 ml/分) または重度 (クレアチニン クリアランス < 30 ml/分) の腎障害のある患者での使用は推奨されません。これらの患者におけるデータは限られており、安全性と有効性は証明されていません。

肝不全

リムパーザ曝露に対する肝障害の影響は研究されていません。したがって、安全性と有効性が確立されていないため、リムパーザは肝機能障害 (血清ビリルビン値が正常の上限の 1.5 倍を超える) 患者への使用は推奨されません。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。
医師の知識なしに治療を中止しないでください。

リムパーザを飲み忘れた場合はどうすればよいですか？

何らかの理由でリムパーザを飲み忘れた場合は、次は通常どおり予定された時間に服用してください。忘れた用量を補うために 2 回分（同時に 2 回分）を服用しないでください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

リムパーザの使用上の注意

血液の変化

オラパリブで治療を受けた患者では、臨床診断および/または検査結果、一般に貧血、白血球および血小板の軽度から中等度の減少など、血液成分の変化が報告されています。

骨髄異形成症候群・急性骨髄性白血病

骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病 (MDS/AML) は少数の患者で報告されており、場合によっては死に至るケースもあります。

肺炎

オラパリブを投与されている少数の患者で肺炎が報告されており、死亡例も報告されています。

リムパーザを使用する場合は、次のような場合には注意が必要です。

これらに該当する場合は、リムパーザを使用する前に医師に相談してください。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。妊娠が疑われる場合は、すぐに医師に知らせてください。

リムパーザの副作用

すべての薬と同様に、リムパーザも副作用を引き起こす可能性がありますが、すべての人に副作用が起こるわけではありません。以下に示すように、反応は特定の頻度で発生する可能性があります。

以下の副作用に気付いた場合は、直ちに医師に相談してください。緊急の治療が必要な場合があります。

非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% 以上で発生します)

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% で発生します)

検査では以下のような副作用がよく見られます。

検査では以下のような副作用がよく見られます。

医師は、治療開始から最初の 1 年間は毎月、その後は定期的に血液検査を行う必要があります。
このリーフレットに記載されていない副作用に気づいた場合は、直ちに医師に連絡してください。
副作用が発生した場合には医師が通知し、副作用を抑えるための薬を処方する場合があります。

注意: この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合は医師または歯科医師に知らせてください。

リムパーザ特別集団

妊娠と授乳

リムパーザは胎児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中または妊娠を計画している場合は、リムパーザを使用する前に医師に相談してください。妊娠されている方はリムパーザの使用を控えてください。妊娠の可能性のある女性は、治療中およびリムパーザの最後の投与後 1 か月間は効果的な避妊をしなければなりません。リムパーザと併用するとホルモン避妊薬の効果が低下する可能性があるため、ホルモン避妊薬を使用している場合は医師に知らせる必要があります。

授乳中の場合は、リムパーザを使用する前に医師に伝えてください。赤ちゃんの安全のため、リムパーザによる治療中およびリムパーザの最後の投与後1か月間は授乳を控えてください。

機械を運転および操作する能力への影響

リムパーザを使用すると、機械の運転や操作能力に影響を及ぼす可能性があります。リムパーザ使用中にめまい、脱力感、倦怠感などの症状が現れた場合は、車の運転や機械・工具の使用には十分注意してください。

リムパーザの構成

リムパーザ

オラパリブ

プレゼンテーション

50 mg オラパリブのハード カプセル。各 112 カプセルのボトル ​​4 パックに入っています。

経口的方法
成人向け

構成

各カプセルには 50 mg のオラパリブが含まれています。

賦形剤: ラウロイルポリオキシルグリセリド、ヒプロメロース、二酸化チタン、ジェランガム、酢酸カリウム、シェラック、黒色酸化鉄、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、プロピレングリコール、水酸化アンモニウム 28%。

リムパーザの過剰摂取

処方された量を超えて薬を摂取した場合は、すぐに医師または最寄りの病院に連絡してください。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

リムパーザの薬物相互作用

処方箋なしで入手した薬や漢方薬など、他の薬を服用している場合、または最近使用した場合は、医師または医療専門家に伝えてください。

他の抗がん剤を服用している場合は、この薬を使用しないでください。

一部の薬は、体内のこの薬のレベルに影響を与える可能性があります。この薬は他の薬の作用にも影響を与える可能性があります。以下の物質を含む薬を使用している場合は、医師に知らせる必要があります。

これらの薬を使用している場合は、医師または薬剤師に伝えてください。
他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。
医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

DNA損傷剤を含む他の抗がん剤とオラパリブを併用した臨床研究では、骨髄毒性の可能性が示されています。 L NPA ZA 単独療法の推奨用量は、他の抗がん剤との併用には適していません。

インビトロのオラパリブは、CYP 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、または 2E1 を直接阻害することがほとんどまたはまったくありませんでした。オラパリブを最大 100 uM の濃度で試験した場合には、CYP3A4 の中程度の阻害が観察され、500 uM で試験した場合にはより大きな阻害が見られました。これらの所見は、オラパリブが肝臓および胃腸管において他のCYP3A4基質と臨床的に関連した相互作用を引き起こす可能性があることを示唆しています。オラパリブは、CYP 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、または 2E1 の時間依存性阻害剤ではありませんでした。これは CYP3A の時間依存性阻害剤であることが示されていますが、重大な臨床効果をもたらす可能性はある程度低いです。 CYP1A2、2B6、および 3A4 の in vitro 誘導が観察され、臨床的に関連するレベルで誘導される可能性が最も高いのは CYP3A4 です。

CYP3A4/5 は、オラパリブの代謝クリアランスに主に関与するアイソザイムです。既知の CYP3A 誘導剤および阻害剤の影響を評価するための臨床研究 (錠剤製剤で実施) では、強力な CYP3A 阻害剤の同時投与により、オラパリブの Cmax が 1.42 倍 (90% CI: 1.33 ～ 1.52) 増加し、平均 AUC が 2.70 ～ 増加することが実証されました。の倍数（90% CI: 2.44-2.97）、強力な誘導剤の同時投与は Cmax を 71% 減少させ（治療指数： 0.29; 90% CI: 0.24-0.33）、平均 AUC は 87% 減少しました（治療指数: 0.13; 90% CI ：0.11〜0.16）。したがって、これらのアイソザイムの既知の阻害剤/誘導剤をオラパリブと同時投与しないことが推奨されます。

オラパリブはMDR1の基質ですが、BCRPやMRP2の基質ではありません。 in vitro 研究では、これは MDR1 の阻害剤、BCRP の弱い阻害剤であるが、MRP2 の阻害剤ではないことが示唆されています。オラパリブが MDR1 基質と臨床的に関連した薬物相互作用を引き起こす可能性があります。

オラパリブは、OATP1B1、OCT1、OCT2、OAT3、MATE1、および MATE2K の阻害剤であることも示されています。これらの所見の臨床的関連性は現時点では不明です。オラパリブが OATP1B3 または OAT1 を阻害する可能性は低いです。

オラパリブ食品の効果が研究されました。食物と同時投与すると、オラパリブの吸収速度が低下し（Tmax が 2 時間遅れる）、オラパリブの吸収範囲が増加します（AUC は約 20% 増加します）。

リムパーザという物質の作用

有効性の結果

プラチナ感受性再発卵巣癌

(Ledermann J et al. N Eng J Med 2012;366(15):1382-1392 および Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15(8):852-861)

2つ以上のプラチナ含有レジメンによる治療後のプラチナ感受性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌患者の治療における維持療法としてのオラパリブの安全性と有効性が、無作為化第II相二重盲検試験で研究された。 、プラセボ対照（研究19）。この研究では、プラチナベースの化学療法治療終了時に奏効（部分奏効または完全奏効）していた265人のプラチナ感受性患者（オラパリブ136人、プラセボ129人）を対象に、維持療法なしの進行とオラパリブ維持療法の有効性を比較した。奏効は、婦人科がんインターグループ (GCIG) が定義する基準に従って、RECIST および/または CA-125 によって確認されます (最後の治療前のサンプルと比較して CA-125 レベルが少なくとも 50% 減少し、28 日後に確認されます)。患者は、低悪性度（グレード 1）として分類されない漿液性卵巣がん（または漿液性成分）の組織学的診断を受ける必要がありました。主要評価項目は、RECIST 1.0を使用した研究者の評価に基づく無増悪生存期間（PFS）でした。副次評価項目には、全生存期間（OS）、部分/完全奏効+疾患安定として定義される疾患制御率（TCD）、生活の質（HRQoL）、および疾患関連症状が含まれます。最初のその後の治療または死亡までの時間、およびその後の 2 回目の治療または死亡までの時間の探索的分析も実行されました。

プラチナ感受性（最後から2番目のプラチナベースの化学療法終了後6か月以内に疾患が再発）と判定され、化学療法終了後のベースライン（RECISTおよび/またはCA-125による）で部分的または完全な客観的反応を示した患者のみ。最後のプラチナベースの化学療法。患者は、オラパリブまたは他のPARP阻害剤による以前の治療を受けていない可能性があります。ランダム化直前のレジメンを除き、患者は以前にベバシズマブを受けていた可能性がある。オラパリブによる進行後のオラパリブによる反復治療は許可されなかった。

患者は、60週目までは12週間ごとに腫瘍評価を受け、その後はRECISTによって疾患の進行が判定されるか、患者の同意を得て治療が中止されるまで24週間ごとに腫瘍評価を受けた。患者が CA-125 の増加を示した場合（ベースライン CA-125 の 2 倍増加 [ベースラインでの正常値の上限を超えている場合]、または正常値の上限の 2 倍増加 [正常値の上限値を下回っている場合）ベースラインで] 7 日以上の間隔で 2 回）、事前に決められたスケジュール以外で画像評価を受ける可能性がありました。進行が確認されなかった場合、患者は次の腫瘍画像評価まで治療を継続した。したがって、CA-125 測定値の増加に関係なく、患者は RECIST による進行まで治療を維持されました。

この研究は、プラセボと比較した場合、オラパリブ単剤療法維持療法におけるPFSの統計的に有意な改善により主な目的を達成しました（HR 0.35; 95% CI 0.25-0.49; plt;0.00001）。さらに、事前に計画されたサブグループ分析により、BRCA 遺伝子変異を有する卵巣癌患者（N=136、51.3%）が、BRCA 単剤療法による維持療法から最大の臨床効果を示した患者のサブグループであることが特定されました。

BRCA 遺伝子変異のある患者 (n=136) では、無増悪生存期間、最初の治療または死亡までの時間、および 2 回目の治療または死亡までの時間が統計的に有意に増加しました。 PFS中央値はプラセボ中央値より6.9カ月大きかった(HR 0.18; 95% CI 0.10-0.31; plt;0.00001; 中央値11.2対4.3)。ランダム化からその後の最初の治療の開始または死亡までの期間は、オラパリブで治療された患者の方が9.4カ月長かった（HR 0.33; 95% CI 0.22-0.50; plt;0.00001; 中央値15.6カ月対6.2カ月）。ランダム化から2回目の治療開始または死亡までの期間は、オラパリブ治療を受けた患者の方が8.6カ月長かった（HR 0.44; 95% CI 0.29-0.67; p= 0.00013; 中央値23.8カ月対15.2カ月）。全生存期間に統計的に有意な差はありませんでした (HR 0.73; 95% CI 0.45-1.17; p= 0.19; 中央値 34.9 か月 vs 31.9 か月)。

BRCA 遺伝子の生殖系列変異（gBRCA 変異）を持つサブグループ（n=96）では、無増悪生存期間、その後の最初の治療または死亡までの時間、およびその後の 2 回目の治療または死亡までの時間が統計的に有意に増加しました。死。 PFS中央値はプラセボより7.1カ月長かった（HR 0.17; 95% CI 0.09-0.31; plt;0.00001; 中央値11.2対4.1）。ランダム化からその後の最初の治療の開始または死亡までの期間は、オラパリブで治療された患者の方が9.4カ月長かった（HR 0.31; 95% CI 0.19-0.50; plt;0.00001; 中央値15.6カ月対6.2カ月）。ランダム化から2回目の治療開始または死亡までの期間は、オラパリブ治療を受けた患者の方が7カ月長かった（HR 0.43; 95% CI 0.25-0.71; p= 0.001; 中央値22カ月 vs 15カ月）。全生存期間に統計的に有意な差はありませんでした (HR 0.85; 95% CI 0.48-1.52; p= 0.58; 中央値 32.9 か月 vs 30.2 か月)。

BRCA変異およびgBRCA変異の白金感受性卵巣癌患者について認められた研究19の有効性結果の概要を表1に示します。

表 1. BRCA 変異および gBRCA 変異プラチナ感受性卵巣癌患者に対する研究 19 の主な有効性結果の概要

BRCA変異集団内では、24週時点での疾患制御率は、オラパリブ群の患者で57％、プラセボ群の患者で24％であった。

患者が報告した症状や生活の質において、治療群間で統計的に有意な差は観察されませんでした。

範囲への影響

オラパリブ錠剤製剤 300 mg を 1 日 2 回複数回投与しても、心臓の再分極に対するオラパリブの臨床的に関連する効果はありません（QT 間隔への効果によって評価）。

薬理学的特徴

薬力学特性

オラパリブは、ヒトポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP-1、PARP-2、およびPARP-3）酵素の強力な阻害剤であり、選択された腫瘍細胞株のin vitroでの増殖およびin vivoでの腫瘍増殖も阻害することが示されています。単独療法として、または確立された化学療法と組み合わせて投与されます。

PARP は DNA 一本鎖切断を効率的に修復するための重要な酵素であり、PARP 誘発修復の重要な側面の 1 つは、クロマチン修飾後に PARP が自己修飾して DNA から解離して、塩基除去修復酵素へのアクセスを促進する必要があります。オラパリブが DNA に関連する PARP 活性部位に結合すると、PARP の解離を防ぎ、DNA に結合して修復をブロックします。細胞の複製において、複製フォークが PARP-DNA 結合に遭遇すると、これにより二本鎖 DNA の切断が引き起こされます。正常な細胞では、機能的な BRCA1 および 2 遺伝子を必要とする相同組換え修復経路が、この DNA 二本鎖切断の修復に効果的です。しかし、突然変異により機能的な BRCA1 または 2 が欠如している場合、DNA 二本鎖切断は相同組換えによって修復できません。代わりに、非相同末端結合修復経路などの、エラーが発生しやすい代替経路が活性化され、ゲノムの不安定性が増大します。数サイクルの複製の後、ゲノムの不安定性は耐えられないレベルに達し、癌細胞の死をもたらします。これは、がん細胞は正常細胞に比べて DNA 損傷がより多く蓄積しているためです。

BRCA欠損in vivoモデルでは、プラチナ治療後にオラパリブを投与すると、プラチナ治療単独と比較して腫瘍の進行が遅延し、全生存期間が延長した。

薬物動態学的特性

一般的な

1 日 2 回 400 mg の用量でのオラパリブの薬物動態は、約 8.6 L/h の見かけの血漿クリアランス、約 167 L の見かけの分布容積、および 11.9 時間の半減期によって特徴付けられます。

吸収

カプセル製剤中のオラパリブを経口投与した後、吸収は急速であり、一般に投与後 1 ～ 3 時間でピーク血漿濃度に達します。複数回の投与では、関連する蓄積は起こらず、約 3 ～ 4 日以内に曝露の定常状態に達します。

食物との併用投与により、オラパリブの吸収率が低下し（T _{max が}2 時間遅延）、オラパリブの吸収範囲が増加しました（AUC は約 20% 増加）。したがって、患者は食後少なくとも 1 時間以内に L NPA ZA を服用し、投与後 2 時間は食事を避けるべきであることが推奨されます。

分布

オラパリブのin vitroタンパク質結合は、1 日 2 回 400 mg の投与で達成される血漿濃度で約 82% です。

代謝

インビトロでは、CYP3A4 がオラパリブの代謝に関与する主要な酵素であることが実証されました。

女性患者に14C-オラパリブを投与したところ、未変化のオラパリブが血漿中の放射能の大部分（70％）の原因となっており、尿と糞便中に見出される主成分（それぞれ用量の15％と6％）であることが示された。オラパリブの代謝は、主な代謝部位であるカルボキシルシクロプロピル ピペラジン環構造を通じて広範囲に起こりますが、フルオロフェニル環系およびフタラジノン環系を通じてはそれほど広範囲には起こりません。代謝の多くは、その後のグルクロン酸抱合または硫酸抱合を受けて生成される一連の成分との酸化反応に起因すると考えられます。血漿、尿、糞便からそれぞれ約 20、37、20 個の代謝物が検出され、それらのほとんどは測定物質の 1% 以下に相当しました。開いたヒドロキシシクロプロピル環の半分と 2 つの一酸素化代謝産物 (それぞれ約 10%) が主な循環成分であり、一酸素化代謝産物の 1 つが主要な排泄代謝産物でもありました (尿中放射能および糞便放射能のそれぞれ 6% および 5%)。

排除

14C-オラパリブを単回投与した後、投与された放射能の約86％が7日間の収集期間内に回収され、そのうち約44％が尿中に、約42％が糞便中に回収された。物質の大部分は代謝産物の形で排泄されました。

前臨床安全性データ

変異原性

オラパリブは、インビトロでは変異原性の可能性を示さなかったが、哺乳類細胞では染色異常誘発性であった。ラットに経口投与すると、オラパリブは骨髄に小核を誘導しました。この染色異常誘発性はオラパリブの既知の薬理と一致しており、ヒトに対して潜在的に遺伝毒性がある可能性があります。

反復投与毒性

ラットおよびイヌにおける最長 6 か月の反復投与毒性試験では、オラパリブの経口投与は良好な忍容性を示しました。両種の主な毒性標的臓器は骨髄であり、末梢血液学的パラメータの変化に関連していた。これらの所見は臨床的に観察されたものよりも低い曝露で発生し、投与を中止してから 4 週間以内にほとんどが回復しました。ヒト骨髄細胞を使用したエクスビボ研究でも、オラパリブがヒト骨髄細胞に対して細胞毒性があることが確認されました。

生殖毒性学

オラパリブは雄ラットの生殖能力に影響を与えませんでした。雌の生殖能力の研究では、一部の動物で発情の延長が観察されましたが、交尾や生殖能力には影響がありませんでした。この研究では、胚と胎児の生存率が減少しました。

ラットを用いた胚・胎児発育研究において、オラパリブは母体に重大な影響を及ぼさない用量レベルで、胚・胎児生存率を低下させ、胎児体重を減少させ、胎児異常（内臓の変化、骨格異常、重度の眼および脊椎／肋骨奇形を含む）の発生を引き起こした。毒性。

発がん性

オラパリブに関する発がん性研究は行われていません。

QT延長

麻酔をかけた犬を対象とした研究では、最大 15 mg/kg の静脈内投与では QT 延長の証拠はありませんでした。オラパリブは、ＩＣ５０または２２６μＭでコード化されたｈＥＲＧカルシウムチャネル試験において活性であり、これは臨床用量での平均ヒト遊離_Ｃｍａｘ （１．９５μＭ）より＞１１０倍高い。これは、ヒトにおける QT 延長の可能性が低いことを示唆しています。

リムパーザ ストレージケア

リムパーザは室温（15～30℃）で保管してください。バッチ番号と製造日および有効期限: パッケージを参照してください。

使用期限を過ぎた医薬品は使用しないでください。元のパッケージに入れて保管してください。リムパーザは、「OLAPARIB 50 mg」と黒のインクでアストラゼネカのロゴがマークされた白色の不透明なハードカプセルとして提供されます。

使用前に薬剤の外観を観察してください。使用期限を過ぎた場合、外観に変化があった場合は、使用してもよいか薬剤師に相談してください。

すべての薬は子供の手の届かない場所に保管する必要があります。

リムパーザの法律用語

MS – 1.1618.0255

農場。回答者: ジゼル HVC テイシェイラ博士 – CRF-SP 19.825

製造元: Patheon Pharmaceuticals Inc. – シンシナティ – オハイオ州 – 米国 包装元: AstraZeneca UK Limited – Macclesfield – チェシャー州 – イギリス 輸入者: AstraZeneca do Brasil Ltda。
ロッド・ラポソ・タバレス、km 26.9 – コチア – SP – CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

医師の処方箋に基づく販売

このパッケージに記載されているすべてのブランドは、AstraZeneca グループ企業の所有物です。