クリマターのリーフレット

– 経口避妊薬としての使用は禁忌です。
– 重度の心血管疾患や肝臓疾患、性器出血、生殖器腫瘍の場合にも。

クライメーターの使い方

経口使用

*毎日同じ時間にトマト*。

成人: 1 日あたり 2.5 mg を少なくとも 3 か月間服用します。

気候変動に関する予防措置

閉経後の症状の治療では、生活の質に悪影響を与える症状に対してのみ HT を開始する必要があります。いずれの場合も、リスクと利益の慎重な評価を少なくとも年に 1 回実行する必要があり、HT は利益がリスクを上回る場合にのみ継続する必要があります。

HT を開始または継続する前に、医師は患者の既往歴を調べなければなりません。身体検査（骨盤および乳房）は、患者の病歴および関連する禁忌および使用上の警告に基づいて行う必要があります。

治療中は、各女性の特性に応じて定期的な健康診断を行うことをお勧めします。女性は乳房に起こる可能性のある変化について知らされ、医師に報告する必要があります。マンモグラフィーなどの検査は、それぞれのケースのニーズに応じて実施する必要があります。

監視が必要な状況

以下の症状のいずれかが以前に発生したことがある場合、存在している場合、および/または妊娠中または以前のホルモン治療中に悪化した場合は、患者を注意深く監視する必要があります。

治療を直ちに中止する必要がある状態

禁忌が判明した場合、および以下の症状を呈する患者の場合は、治療を中止する必要があります。

子宮内膜増殖症

エストロゲンのみを長期間投与すると、癌腫や子宮内膜増殖症のリスクが高まります。このリスクは、子宮摘出を受けていない女性にプロゲストーゲンを 1 サイクルあたり少なくとも 12 日間投与することで大幅に軽減されます。チボロン（有効成分）は子宮内膜に対して黄体ホルモン作用があるため、治療に黄体ホルモンを追加する必要はありません。

治療の最初の 3 か月の間に、性器出血および/または斑点 (引っ込みまたは漏出) が発生する可能性があります。

一定期間後に発生する場合、または治療中止後も持続する場合は、子宮内膜の病変を除外するために調査（該当する場合は子宮内膜生検を含む）を実施する必要があります。

乳癌

HT を長期間使用する女性における乳がんのリスク増加を調査するために、いくつかの研究が実施されています。すべての HT について、リスクの増加は使用後数年以内に明らかになり、投与期間とともに増加しますが、治療中止後は数年以内 (最長 5 年) でベースラインに戻ります。

静脈血栓塞栓症 (VTE)

エストロゲンまたはエストロゲン-プロゲストゲンを伴うHTは、深部静脈血栓症や肺塞栓症などのVTEを発症する相対リスクの増加と関連しています。ランダム化比較試験と疫学調査では、使用者は非使用者に比べてリスクが2～3倍高いことが判明した。このイベントは、HT の初年度に発生する可能性が高くなります。この薬が同じレベルのリスクを引き起こすかどうかは不明です。

一般に認められている VTE の危険因子には、個人歴または家族歴、重度の肥満 (BMI が 30 kg/m2 以上)、および SLE が含まれます。 VTE における静脈瘤の役割についてはコンセンサスがありません。

VTE または血栓形成状態の病歴のある患者は、VTE のリスクが高くなります。 HT はこのリスクにさらに加わる可能性があります。血栓形成傾向を除外するために、血栓塞栓症または再発性自然流産の個人歴または家族歴を調査する必要があります。血栓形成因子の徹底的な評価が行われるか、抗凝固薬による治療が開始されるまで、これらの女性の HT は禁忌です。すでに抗凝固薬を使用している女性は、HT 使用のリスクと利点を慎重に評価する必要があります。

VTE のリスクは、長期にわたる固定化、外傷、または大手術の場合に一時的に増加する可能性があります。すべての術後患者と同様に、術後 VTE を防ぐために予防措置を講じる必要があります。

待機的手術、特に腹部手術や下肢の整形手術後に長期間の固定が必要な場合は、可能であれば手術の 4 ～ 6 週間前に HT を一時的に中断することをお勧めします。女性が動けなくなった場合にのみ治療を再開できます。

治療開始後に VTE が発症した場合は、投薬を中止する必要があります。患者は、潜在的な血栓塞栓症の症状（脚の痛みを伴う腫れ、突然の胸の痛み、呼吸困難）に気付いた場合、直ちに医師に連絡するようアドバイスされる必要があります。

冠動脈疾患 (CAD)

結合型エストロゲンと MPA の継続的な併用に関連する心血管への利点については、ランダム化比較試験からの証拠はありません。 2 つの大規模な臨床研究 (WHI および HERS) では、使用の最初の 1 年間に心血管疾患のリスクが増加する可能性があり、全体的な利益は得られないことが実証されました。他の HT 治療薬については、心血管疾患の罹患率と死亡率への影響を調査したランダム化比較研究からのデータは限られています。したがって、これらの発見が他の HT 治療薬にも当てはまるかどうかは不明です。

脳血管障害（CVA）

大規模なランダム化臨床試験（WHI）では、副次転帰として結合型エストロゲンとMPAを組み合わせた継続療法を使用した健康な女性において虚血性脳卒中のリスクが増加することが判明した。ただし、リスクの増加が他の HT 治療薬にも及ぶかどうかは不明です。

卵巣がん

いくつかの疫学研究では、子宮摘出女性におけるエストロゲンのみのHT薬の長期使用（最低5～10年）は卵巣がんのリスク増加と関連していると報告されています。ただし、このリスクの増加がHTの併用の長期使用にも及ぶかどうかは不明です。

その他の条件

チボロン（活性物質）は、閉経前の女性に周期不規則や排卵の阻害を引き起こす可能性があります。

チボロン（活性物質）は、チロキシン輸送グロブリン（TBG）および総 T4 のわずかな減少を引き起こす可能性があります。総 T3 レベルは変化しません。チボロン（活性物質）はSBHGレベルを低下させますが、コルチコステロイド輸送グロブリン（CBG）および循環コルチゾールのレベルは変化しません。

認知機能の改善に関する決定的な証拠はありません。 65 歳以降に結合型エストロゲンと MPA を組み合わせた継続使用を開始した女性では、認知症の可能性が高まるリスクが増加するという研究証拠がいくつかあります。しかし、これらの発見が若い閉経後の女性に当てはまるか、それとも他のHT治療薬に当てはまるかは不明です。

高齢者への使用

高齢者における薬物動態パラメータの違いを示す証拠はありません。研究では、45～65歳または65～75歳の閉経期女性では用量調整の必要がないことが示されています。

腎臓または肝臓障害のある患者への使用

腎不全患者にチボロン（活性物質）2.5 mg を単回投与して実施された研究では、用量を減らす必要がないことが実証されました。チボロン (活性物質) とその 3 つの代謝産物の薬物動態パラメータは、肝障害の程度とは無関係でした。

妊婦

妊娠中のリスクカテゴリー

妊娠した場合は、治療を直ちに中止する必要があります。妊娠中のチボロン（活性物質）の使用に関する臨床データはなく、動物実験では生殖毒性が証明されています。

この薬は避妊薬として使用しないでください。

この薬はドーピングを引き起こす可能性があります。

クライメーターの副作用

一般的な反応 (?1% および <10%)

腹痛、体重増加、膣出血または斑点、帯下、乳房痛、膣のかゆみ、膣モニリア症、膣炎、多毛症。

異常な反応 (?0.1% および <1%)

健忘症。

乳癌

多数の疫学研究およびランダム化プラセボ対照研究であるウィメンズ・ヘルス・イニシアチブ（WHI）から得られた証拠によると、現在または最近使用したユーザーの HT の期間が長くなるにつれて、乳がんの全体的なリスクが増加します。

エストロゲン単独の HT については、51 件の疫学研究 (使用された HT の 80% がエストロゲン単独) と百万人女性研究(MWS) の疫学研究からの元のデータの再分析からの相対リスク (RR) 推定値は 1.35 と同様でした。それぞれ、95%CI:1.21-1.49)および1.30(95%CI:1.21-1.40)であった。エストロゲンとプロゲストゲンの併用 HT では、エストロゲン単独と比較して乳がんの全体的なリスクが高いことがいくつかの疫学研究で報告されています。

MWS は、非使用者と比較して、さまざまなタイプのエストロゲンとプロゲストゲンの併用 HT の使用は、エストロゲンとプロゲストゲンの併用 HT の使用よりも乳がんのリスクが高いと関連していると報告しました (RR = 2.00; 95%CI: 1.88-2.12)。エストロゲン単独 (RR = 1.30; 95%CI: 1.21-1.40) またはチボロン (RR = 1.45; 95%CI: 1.25-1.68)。

WHI 研究では、エストロゲン・プロゲストゲン HT (EEC + MPA) を 5 ～ 6 年間併用した場合、プラセボ群と比較して全ユーザーの推定リスクが 1.24 (95% CI: 1.01～1.54) であると報告されました。

MWS および WHI 研究から計算された絶対リスクを以下に示します。

MWS は、既知の先進国における乳がん症例の平均発生率から次のように推定しました。

非 HT ユーザーの場合、50 歳から 64 歳までの 1,000 人中約 32 人が乳がんと診断されると予想されます。

現在または最近の HT ユーザー 1,000 人の場合、対応する期間中の追加症例数は次のようになります。

WHIの研究では、50～79歳の女性を5～6年間追跡調査した後、女性10,000人当たり年間8件の浸潤性乳がんがエストロゲンとプロゲストゲンの複合HT（EEC + MPA）によるものであると推定した。

研究データからの計算によると、次のように推定されます。

HT を使用している女性における乳がんの追加症例数は、使用を開始した年齢 (45 ～ 55 歳) に関係なく、HT を開始したすべての女性で同様です。

子宮内膜がん

無傷の子宮を持つ女性では、エストロゲンのみの使用期間が続くと、子宮内膜過形成やがんのリスクが増加します。エストロゲン単独療法にプロゲスチンを追加すると、このリスクが大幅に減少します。チボロンで治療された患者における子宮内膜過形成および癌の症例が報告されていますが、因果関係は確立されていません。

頻度が不明なその他の反応

頭痛、めまい（めまい）、胃腸障害、浮腫（むくみ）、片頭痛、うつ病、かゆみ（発疹）、視覚障害、関節や筋肉の痛み、肝臓の変化。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

クライメーターの薬物相互作用

フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシンなどの酵素誘導物質は、チボロン (活性物質) の活性を低下させる可能性があります。

出血のリスクを避けるため、抗凝固薬（ワルファリンなど）をチボロン（活性物質）と一緒に投与しないでください。

インビトロ研究により、チボロン（活性物質）とチトクロム P450 酵素との相互作用は最小限であることが明らかになりました。チボロン（活性物質）は臨床的にシトクロム P450 酵素を有意に阻害せず、シトクロム P450 酵素と相互作用する他の薬物の影響も受けないようです。

in vivo研究では、チボロン (活性物質) による同時治療がチトクロム P4503A4 基質ミダゾラムの薬物動態に適度な影響を与えることが実証されました。したがって、チボロン (活性物質) と他の CYP3A4 基質との薬物相互作用が期待されますが、臨床的関連性は関与する基質の薬理学的および薬物動態学的特性に依存します。

以下の薬物との相互作用が報告されています: アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン。個別のケースでは、たとえ三環系毒性（眠気、低血圧、静座不能）が同時に現れたとしても、エストロゲンによって三環系抗うつ薬の効果が増減し、逆説的に抗うつ薬の効果が失われることがあります。相互作用の効果はエストロゲンに依存しているようです。

物質クライメーターの作用

有効性の結果

チボロン（活性物質）は、アンドロゲン活性と弱いエストロゲン活性およびプロゲスゲン活性を示し、閉経後の女性において従来のホルモン補充療法（HRT）よりも潜在的な利点を提供する可能性があります。エストロゲン療法とは異なり、チボロン（活性物質）による子宮内膜の刺激は最小限であるため、プロゲストーゲンを同時に使用する必要はありません。その他の利点には、血圧や凝固因子に対する影響がないこと、線溶に対する有益な効果が含まれます。

いくつかの研究では、1.25 mg (従来の用量 2.5 mg の半分) のチボロン (活性物質) が従来のホルモン療法 (HT) の有益な効果も生み出すことが実証されています。更年期の女性に利益をもたらす最小ホルモン用量である1日量1.25 mgのチボロン（活性物質）は、出血エピソードが少なくなり、HDL-Cへの悪影響が軽減されるため、従来の用量よりも利点があることが実証されました。チボロン（活性物質）は、1.25 mg の用量で、2.5 mg の用量と同じ骨量減少に対する予防効果を維持しました。

更年期障害への効果

利用可能な比較研究は、更年期症状の治療におけるチボロン (活性物質) とエストロゲン療法の有効性が同等であることを示唆しています。いくつかの研究は、更年期障害に関連する血管運動症状および生殖器萎縮の軽減におけるチボロン (活性物質) 1.25 mg の有効性を実証しています。

ギャラガーら。 (2001) は、チボロン (活性物質) の 1 日用量 2.5 mg および 1.25 mg で治療した患者のほてりの発生率が、プラセボ群 (それぞれ 3.3%、7.1%、11.4%) と比較して 2 年間の投与後に低かったことを観察しました。したがって、この症状を軽減するのに低用量の有効性が実証されています。

プラセボ対照研究において、Huditaらは、 (2003) 更年期症状の緩和に対するチボロン (活性物質) の 2.5 mg および 1.25 mg の用量での有効性を実証しました。チボロン（活性物質）を 1.25 mg および 2.5 mg の用量で投与すると、ほてりを訴える患者の数が 78% および 90% 減少することが実証されました。 24週間の治療後、発汗症状を訴える人は36％と34％、膣の乾燥を訴える人はそれぞれ44％と51％でした。

重度の血管運動症状を有する女性グループにおける更年期症状の緩和における、さまざまな用量のチボロン（活性物質）の反応が、Landgrenらの研究で評価されました。 (2005)。 1日用量1.25 mg、2.5 mg、5.0 mgのチボロン（活性物質）は更年期症状の頻度と強度を軽減するのに効果があり、プラセボと比較した場合に統計的有意性に達しました。

Swansonらが実施した無作為化プラセボ対照研究によると、 (2006) によると、チボロン (活性物質) 1.25 mg で治療した患者グループは、治療開始 8 週目および 12 週目でプラセボ群と比較した場合、1 日あたりのほてりの平均回数の有意な減少を示しました (p ≤ 0.003)。チボロン（活性物質）1.25 mgとプラセボのベースライン値との差は、それぞれ、8週目では-8.3対-5.3、12週目では-8.3対-5.5でした。 4 週目には統計的に有意な傾向も見られました (p = 0.058、差はそれぞれ -6.0 対 -4.6)。

血管運動症状の重症度に関しても同様の結果が観察されました。生殖器萎縮の症状に関して、著者らは、チボロン（活性物質）2.5 mgおよび1.25 mgで治療した女性グループが、プラセボグループと比較して膣の乾燥とかゆみの訴えの改善を示したことを観察しました。ただし、これらの違いは統計的に有意ではありませんでした。

骨代謝への影響

更年期のエストロゲン欠乏は骨のリモデリングを促進し、骨密度（BMD）の低下と骨粗鬆症を引き起こします。チボロン（活性物質）とその代謝産物は、骨のリモデリングを抑制することで骨量を維持する抗吸収特性を備えており、骨内ではエストロゲンのように作用します。これらの有益な効果は、チボロン (活性物質) 2.5 mg ですでに広く実証されています。

過去 10 年間に、いくつかの研究で、従来の用量 (1.25 mg/日) よりも低い用量のチボロン (活性物質) が、閉経後の患者の骨量減少を予防し、おそらく閉経後骨粗鬆症の治療を安定させる効果があることが証明されています。バーニングら。 (1996) は、プラセボ群と比較して、毎日 1.25 mg (女性 36 人) と 2.5 mg (女性 35 人) の投与量を受けた女性グループにおける骨梁および皮質骨の損失に対する影響を研究しました。研究はランダム化され、2年間継続されました。チボロン (活性物質) の両方の用量で骨梁および皮質骨密度が大幅に増加しましたが、その増加は 1 日あたり 2.5 mg の用量の方が大きかったことが実証されました。

著者らはまた、両方のグループでアルカリホスファターゼとリンのレベルが改善していることを発見し、これは骨吸収の減少を示しています。

Bjarnasonらは、二重盲検プラセボ対照研究で、 (1996) は、10 年以上閉経状態にあった 91 人の女性を分析しました。チボロン（活性物質）は、1.25 mg と 2.5 mg の 2 回の 1 日用量で投与されました。両方の用量のチボロン（活性物質）を投与された女性は、脊椎と前腕の骨量の有意な増加を示しましたが、対照群では骨量の変化または減少が見られませんでした。著者らは、両方の用量のチボロン（活性物質）が閉経後後期女性の骨量減少の予防において同様の効果をもたらしたと結論付けました。

Gallagherらによる研究。 (2001) は、閉経後間もない女性の骨量減少の予防におけるチボロン (活性物質) の有効性を評価し、最小有効量を決定することを試みました。ボランティアは、1日量0.3 mg、0.625 mg、1.25 mg、または2.5 mgのチボロン（活性物質）またはプラセボで治療されました。チボロン（活性物質）は、最低用量の 0.3 mg を除いて、評価したすべての用量で、2 年間の治療中に腰椎および股関節全体の BMD の進行性の増加を引き起こしました。しかし、大腿骨頸部の BMD が漸進的に増加したのは、1.25 mg および 2.5 mg の用量のみでした。治療開始以来観察された脊椎および股関節全体の BMD の差は、プラセボと比較した場合、チボロン (活性物質) のすべての用量で有意でした (p lt; 0.05)。著者らは、腰椎および大腿骨頸部の骨密度の増加に対する統計的に有意な効果があるため、閉経後間もない女性の骨量減少を予防するには、1日あたり1.25mgのチボロン（活性物質）が推奨されると結論付けました。

ガンバッチャーニら。 (2004) は、プラセボと比較して、閉経後間もない女性における BMD および骨リモデリングの生化学マーカーに対する 1.25 mg および 2.5 mg の用量でのチボロン (活性物質) の効果を研究しました。著者らは、対照群では、12 か月および 24 か月の治療後に脊椎および大腿骨のミネラル密度が大幅に減少していることを観察しました (p lt; 0.05)。チボロン（活性物質）で治療した 2 つのグループでは、12 か月および 24 か月の治療後に脊椎および大腿骨の BMD に有意な増加が見られました (p lt; 0.05)。対照群では、骨リモデリングの生化学マーカーのレベル（ヒドロキシプロリン/クレアチニンの尿中排泄およびオステオカルシンの血漿レベル）は一定のままでしたが、チボロン（活性物質）で治療した2つのグループでは、同様の統計的に有意な減少が観察されました（ p lt; 0.05) 治療期間中。

性欲への影響

Kökçüらによって50人の閉経期女性を対象に実施された研究によると、チボロン（活性物質）2.5mgを1年間毎日投与すると、結合型馬エストロゲン0.625mg+メドロキシプロゲステロン2.5mgと比較して性的能力が効果的に向上した。 （2000年）。チボロン（活性物質）を投与された女性では、性的欲求（p = 0.001）と性交頻度（p = 0.014）の増加が統計的に有意でした。チボロン（活性物質）で治療したグループでは、エストロゲングループの14％と比較して、女性の52％が性的欲求に関連した増加を報告しました。 2 つのグループ間の副作用には統計的な差はありませんでした。

フディタら。 (2003) は、プラセボ、チボロン (活性物質) 1.25 mg およびチボロン (活性物質) 2.5 mg で 24 週間治療を受けた 120 人の女性の性生活の質を評価しました。少なくとも許容できる性生活の質を報告した患者の割合は、プラセボでは 56% から 82% に、チボロン (活性物質) 1.25 mg では 51% から 96% に、そしてチボロン (活性物質) 1.25 mg では 37% から 100% に増加しました。 mg、およびチボロン（活性物質）活性を含む37％から100％）2.5mg。チボロン（活性物質）を両方の用量で投与した患者グループの結果は、4週間、12週間、および24週間の評価においてプラセボで治療したグループと比較して有意に良好でした。チボロン (活性物質) 1.25 mg 群は、12 週間の治療後に性生活の質の顕著な改善を示しましたが、研究終了時にチボロン (活性物質) 2.5 mg で治療した群の方が良好な結果でした。 (24週間)。

脂質への影響

総コレステロールは、治療を受けなかった女性と比較して、チボロン（活性物質）（p = 0.008）およびエストロゲン（p = 0.0004）を受けた女性の方が有意に低かった。 HDL もチボロン (活性物質) 群で低かった (p lt; 0.0001)一方、LDL はエストロゲン群で低かった (p lt; 0.0001)。

小規模な短期研究 (6 ～ 8 週間) および 1 つの長期研究 (12 か月) では、チボロン (活性物質) で HDL の大幅な減少が観察されましたが、吉草酸エストラジオールまたは 17-β-エストラジオールでは観察されませんでした。 Mendozaらの研究によると、卵巣摘出手術を受けた女性、または自然に閉経した女性が対象となっている。 (2000)、Netelenbos et al. (1991a)、Crona et al. （1983年）。脂質プロファイルに対するチボロン（活性物質）とエストロゲン療法の効果を比較した同様のプロトコルによる 2 件の長期研究では、両方の治療法の変更の方が有益でしたが、トリグリセリドの好ましい変化と HDL の好ましくない変化は、 Farishらの研究によると、チボロン（活性物質）。 (1999)、ミルナーら。 （1996年）。 Kloosterboerらによって実施された、チボロン（活性物質）単独による長期治療（36か月以上）に関する他の小規模な研究。 (1990) およびタックスら。 (1987) は、治療中に低下した HDL レベルは一時的なものであり、長期の治療中に正常化する傾向があると報告しました。

凝固に対する影響

Walkerらによると、チボロン (活性物質) は凝固系に対する重大な悪影響とは関連しておらず、血液線溶に対する潜在的な有益な刺激効果を誘発しました。 (1985)、Cortes-Prieto (1987)、Parkin et al 。 (1987) およびタックスら。 （1987a）。対照的に、Elleringtonらによって報告されました。 (1992) およびパーキンら。 (1987) エストロゲンは線溶系に対してチボロン (活性物質) とは本質的に反対の効果をもたらし、多くの研究で凝固亢進の証拠があり、血栓症のリスクの増加を示唆しているが、これについては他の研究者によって異議が唱えられている、Notelovitz amp;グレイグ (1976)、エラリントンら。 (1992) およびハモンドら。 （1979年）。

最近、Skoubyら。 (2007) 結合型馬エストロゲン + 酢酸メドロキシプロゲステロン (CEE/MPA) とチボロン (活性物質) のエストロゲンの組み合わせの効果を、血液凝固パラメータに関して 1.25 mg および 2.5 mg の用量で比較しました。チボロン（活性物質）を用いた 2 つの治療グループで観察された結果は類似しており、したがって一緒に評価されました。チボロン（活性物質）は、エストロゲン療法と比較して、血液凝固における薬理学的変化が少なく、活性化プロテインC（PCA）の耐性率に好ましい効果をもたらしたことが実証されました。臨床観察の結果によれば、この発見は、チボロン（活性物質）が血栓塞栓現象の潜在的なリスクを低下させる可能性があることを示唆しています。

子宮内膜への影響

チボロン（活性物質）は、エストロゲンとは異なり、この組織内のデルタ異性体代謝産物のプロゲスゲン作用により子宮内膜刺激を誘発しません。チボロン（活性物質）とエストラジオールおよび酢酸ノルエチステロンと組み合わせた HRT はどちらも、1 年間の治療中に子宮内膜の顕著な肥厚を引き起こしませんでした。 100人の閉経期女性に、1日あたり2.5mgの経口用量のチボロン（活性物質）と17-β-エストラジオール2mg+酢酸ノルエチステロン2mgを異なるグループに分けて1年間投与した。

研究の開始時点では、子宮内膜の厚さが 5 mm を超えていた女性はいませんでした。治療によりどちらのグループでも子宮内膜の厚さは増加しましたが、1年目の終わりの時点で、チボロン（有効成分）グループの女性の86％、エストラジオール＋酢酸ノルエチステロングループの女性の93％は依然として子宮内膜の厚さが5 mm未満でした。

フーバーら。 (2002) は、501 人の女性を対象に実施した研究で、チボロン (活性物質) とエストロゲン – プロゲスチンの併用療法 (EC 0.625 mg/AMP 5 mg) の継続併用療法の使用者間の性器出血を比較しました。その結果、チボロン（活性物質）群では、EC/AMP 群と比較して、サイクル 4 ～ 6 における性器出血率がそれぞれ 15% および 26.9% と有意に低いことが実証されました。

Dorenらによると、チボロン群（活性物質）では、エストラジオール+酢酸ノルエチステロン群よりも出血と斑点（逃避）の両方が発生した人が有意に少なかった（28％対50％、p＝0.002）。 （1999年）。 Berningらによる研究では、 (2000) 閉経後間もない女性のグループを対象に、チボロン (活性物質) の 1 日 2 回の用量 (2.5 mg および 1.25 mg) の効果をプラセボ グループと比較して評価しました。結果は、チボロン（活性物質）で治療したグループはプラセボグループよりも出血エピソードが多かったものの、1.25 mgの用量では2.5 mgの用量よりも出血エピソードが少なかったことが実証されました。

THEBES 研究（子宮内膜のチボロン組織学および乳房エンドポイント研究）では、3,240 人の女性を無作為に割り付け、1 日用量 1.25 mg および 2.5 mg のチボロン（活性物質）の子宮内膜安全性を EC/AMP と比較して評価しました。出血パターンおよび乳房痛の発生率に対する、EC/AMP 群と比較したチボロン (活性物質) の効果も評価されました。

チボロン（活性物質）群では子宮内膜過形成または癌の症例は観察されませんでしたが、EC/AMPで治療した群では子宮内膜過形成の症例が2例観察されました。子宮内膜ポリープと診断された女性の数は 3 つの治療グループ間で同様であり、癌性ポリープの症例はありませんでした。

EC/AMP グループと比較した場合、チボロン (活性物質) グループでは膣出血/スポッティングの頻度が低かった。治療の最初の6か月間、チボロン（活性物質）1.25 mg、2.5 mgおよびEC/AMPで治療された女性のそれぞれ9.4%、14.5%および36.7%に出血が観察されました。 2年間の治療終了時に、13週間にわたって無月経を呈した女性の数は、チボロン（活性物質）1.25mg群、チボロン（活性物質）群でそれぞれ78.7％、71.4％、44.9％でした。 2.5 mg および EC/AMP。有害事象として報告された膣出血は、EC/AMP 群と比較して、チボロン (活性物質) で治療された患者では有意に低かった (p lt; 0.001) – 1.25 mg で 3.2%、2.5 mg で 4.1%。 Archerらの研究によると、乳房痛の発生率は、チボロン（活性物質）で治療した2つのグループと比較して、EC/AMPグループ（9.7％）で有意に高かった（p lt; 0.001）。 (2007)。

乳房組織への影響

ほとんどの研究では、チボロン（活性物質）の使用中に短期的または長期的に乳房密度に重大な変化が生じることは実証されませんでした。従来のTHとは異なり、それとその代謝物はスルファターゼと17β-HSDを阻害し、乳腺に対する増殖反応を低下させます。これは、臨床的観点からは、感度の低下とマンモグラフィー濃度の変化の欠如につながります。マンモグラフィー濃度と乳がんの高リスクとの関係に関するデータは矛盾していますが、従来の HH はマンモグラフィー濃度を増加させ、マンモグラフィー感度を 15% 低下させることが確立されています。

Valdiviaらは、チボロン（活性物質）とEC/AMPを比較する1年間の追跡調査を伴うランダム化研究で、 (2002) チボロン (活性物質) による治療が、チボロン (活性物質) 使用者 (活動的) 使用者 (BCL) において、マンモグラフィー濃度と細胞増殖マーカー (KI-67) の大幅な減少を促進し、アポトーシス促進抗体 (BCL 2) の増加を促進したことを観察しました。 ) stro -propgetary TH と比較した場合。

ルンドストロームら。 (2002) は、マンモグラフィーによって調査された乳房密度におけるチボロン療法 (活性物質) および TH 併用療法 (および 2 / 孫娘) の効果をプラセボと比較しました。その結果、マンモグラフィーによって示された乳房密度の増加は、チボロン（活性物質）（2%～6%）およびプラセボ（0%）を受けた女性よりも、継続的な併用HRTを受けた女性（46%50%）ではるかに一般的であったことが示されました。 ）。および２／孫娘とプラセボとの間の差は非常に有意であった（ｐ ｌｔ；０．００１）。チボロン治療（活性物質）はプラセボ治療と変わらなかった。チボロン（活性物質）と比べて、孫娘の乳房密度増加の相対リスクは 8.3 (95% CI 2.7-25.0) でした。

乳房の症状に関しては、他の形態の TH と比較した場合、チボロン療法 (活性物質) の効果により、乳房の感受性が低下し、乳房痛の発生率が低くなります。ハマーらは、チボロン（活性物質）の使用者と協会および孫娘の使用者との比較研究で、 (1998) は、チボロン (活性物質) の使用者のうち、女性の 20% が乳房過敏症を報告したが、ストロプロジェタリー TH ではこの症状が使用者の 54% に存在したことを観察しました。 Lundströmらによる研究では、 （2002）、評価された166人の女性のうち、乳房の痛みは、チボロン群（活性物質）（n = 2.4％）の有害事象として有意に頻繁に報告され、2 /孫娘（n = 18.33％、 P lt; 0.001）。プラセボ群では乳房の痛みは報告されていません。

乳房の痛みは、3人のE2 /孫娘患者で十分に激しく、治療の中止をもたらしました。 Archer et al。 （2007）チボロン（活性物質）1.25 mg（2.8％）および2.5 mg群（2.5％、P lt; 0.001）と比較して、EC/AMP（9.7％）と組み合わせたTH群の乳房痛の発生率が有意に高いことが観察されました。 。治療期間を通じて乳房の痛みによって引き起こされる中止率は、チボロン（活性物質）1.25 mg（0.3％）と5 mg（0.1％）と比較して、EC/AMP（0.9％）グループで有意に高かった。

薬理学的特徴

チボロン（活性物質）は、ノステストステロン（C-19）に由来する合成ステロイド剤であり、分子量は312,455および経験式C12 H28O2です。

経口投与後、チボロン（活性物質）は、チボロン（活性物質）の薬力学的プロファイルに寄与する3つの化合物で急速に代謝されます。その2つの代謝物（3ALFAと3BETA-ヒドロキシチボロン）はエストロゲン活性を持ち、3番目（チボロン（活性物質）の異性体 – デルタ4）には、プロエストジェニックおよびアンドロゲン活性があります。

チボロン（活性物質）は、局所代謝と酵素システムに対する局所効果による選択的組織効果を発揮します。

動物の研究では、経口チボロン（活性物質）がエチニルステロジオールと比較して約1/30であることが確認されていますnoretindrone。しかし、 in vivo研究の結果は、動物の生体分析研究で観察されるよりも大きなアンドロゲン活性を示唆しています。

チボロン（活性物質）は、排卵を阻害し、性腺刺激症の分泌をブロックし、染色金摘出後の骨量減少を防ぎ、動物モデルでの去勢後に性欲を回復します。経口チボロン（活性物質）のホルモン効果を調査する臨床研究は、閉経後女性における血漿ゴナドトロピンの抑制と肥沃な女性の排卵の阻害における薬物の有効性を報告しました。長期投与後に子宮内膜過形成は報告されていません。

閉経症状の緩和におけるチボロン（活性物質）のメカニズムは、ベータンディンと血漿ベタリポタンパク質の分泌増加に関連している可能性があります。

両方のペプチドの循環レベルは、肥沃な女性と比較して閉経後の女性では通常低く、チボロン誘発性血漿濃度（活性物質）の増加は、フォガコスの緩和およびその他の閉経症状と相関しています。チボロン（活性物質）は、閉経後患者の循環ベータエンドルフィンおよびベータリポタンパク質レベルの回復において、共役エストロゲンと同じくらい効果的と思われます。

閉経後の女性の骨吸収を減らす際のチボロン（活性物質）の利点は、腎管状吸収を増加させることにより尿中カルシウム排泄を減らすことに続発する可能性があり、それにより血清レベルの増加と副甲状腺ホルモンの減少が生じる可能性があります。

閉経後の女性におけるチボロン（活性物質）の長期投与は、プラセボ対照研究、無作為化および二重盲検の性ホルモン結合レベル（SHBG）および遊離テストステロンの増加とテストステロンSHBG比の有意な減少と関連しています。彼らは、チボロン（活性物質）のin vivoアンドロゲン効果は、動物試験研究に対する弱い予測効果よりも大きいことを示唆しています。

他の研究では、女性のチボロン（活性物質）（HDLおよびA1ポイントタンパク質A1の減少）によって誘導される有害な脂質変化も、アンドロゲン薬物活性を示唆しました。

エストロゲンとは異なり、チボロン（活性物質）は有意な子宮内膜刺激と子宮内膜過形成を誘導しません。これらの結果は、薬物の混合ホルモン活性に起因する可能性があります。中程度のエストロゲン効果は、膣粘膜と子宮頸部粘液で報告されました。臨床的関連性の子宮内膜変換の証拠はありません。子宮内膜組織に対するチボロン（活性物質）の最小刺激効果は、受信機結合親和性に関連しているようです。チボロン（活性物質）とその代謝産物は、ヒト筋造成エストロゲン受容体との親和性が低い。チボロン異性体-DELTA4（活性物質）は、プロゲステロン受容体と高い親和性を持っています。プロゲストゲンはエストロゲン受容体の合成を阻害する可能性があるため、チボロン（活性物質）異性体デルタ4の効果は、in vivoにおける子宮内膜刺激の欠如に寄与する可能性があります。エストロゲンの調査に関するin vitro研究、チボロン（活性物質）とその代謝産物の逆流生的およびプロゲスト生成効果は、この声明を支持しています。

経口投与後、チボロン（活性物質）は急速かつ完全に胃腸管に完全に吸収され、1〜4時間以内に血漿濃度のピークに達します。チボロン（活性物質）は、3つの主要な活性代謝物（3Alfa-OH-チボロン（活性物質）、3BETA-OH-チボロン（活性物質）、およびチボロン（活性物質）の異性体DELTA4）に急速に代謝されます。チボロン（活性物質）の代謝変換は、主に肝臓と腸で発生します。活性代謝産物は、シトクロムP450酵素に非常に弱い効果があり、同時使用の相互作用が他の薬物と相互作用を観察しません。チボロン代謝産物（活性物質）は、関与する組織/標的器官に応じて異なる活性を実行します。したがって、エストロゲン活性は骨、膣、脳で観察されますが、子宮内膜や乳房では観察されません。この臨床プロファイルは、特定のチボロン組織作用（活性物質）を示しています。

エストロゲン受容体（SERM）の他の選択的モジュレーターとは異なり、チボロン（活性物質）またはその代謝産物は、血管運動症状の悪化とSERMを管理するときに観察される膣上皮の栄養主義を改善できないことの原因となります。循環中の主要な代謝物の半減期（3Alfa-OHおよび3beta-OH代謝産物）は約7〜8時間ですが、Delta4異性体は、薬物摂取後最初の2時間で循環でのみ検出されます。代謝産物は胆汁に排泄され、主に便で排出されます。尿中に少量が排泄されます。その除去の半減期は約45時間です。

市販の2つの用量のチボロン（活性物質）は、1.25 mgと2.5 mgです。 3ALFA-OHおよび3BETA-OH代謝産物の最大ピークと曲線下の面積（ASC）を考慮すると、どちらも生体同等です。最も適切な用量を選択する際に臨床医を確実に導くべき人の間で臨床反応に違いがあります。

ティムマー等。 （2002）、オープン、クロス、ランダム化研究では、1.25 mg、2.5 mg、5.0 mgの用量でのチボロン（活性物質）の生体等価性を評価しました。チボロン（活性物質）は1.25 mg未満の用量で示され、2.5 mgには比例的な生物等価がありますが、これは5.0 mgの高用量では実証されていません。