レポジェンサイクルのリーフレット

出典：プロベラ薬の専門リーフレット。

リポゲンサイクルの禁忌

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は、以下の症状には禁忌です。

血栓性静脈炎、血栓塞栓性障害および脳血管障害の存在または病歴。重度の肝不全。生殖器の悪性疾患の存在または疑い。診断されていない原因による膣出血 メドロキシプロゲステロン、またはその成分のいずれかに対する既知の過敏症。

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は、悪性乳房疾患の存在またはその疑いがある場合には禁忌です。

酢酸メドロキシプロゲステロン（有効成分）は、妊娠リスクカテゴリーXに分類される医薬品です。したがって、妊娠している女性、または治療中に妊娠する可能性のある女性はこの薬を使用しないでください。

この薬は妊婦への使用は禁忌です。

出典：プロベラ薬の専門リーフレット。

レポジェンサイクルの使い方

閉経後女性の治療におけるエストロゲン/プロゲステロンの併用は、各患者の治療目標および個別のリスクに合致する最低有効用量および最短期間に限定されるべきであり、定期的に評価されるべきである。

各患者に合わせた頻度と性質で定期的な評価を行うことが推奨されます。

子宮内膜症の事前診断がない限り、子宮に損傷がない患者にプロゲステロンを投与することは推奨されません。

続発性無月経の治療

酢酸メドロキシプロゲステロン (有効成分) を 5 ～ 10 日間、連続 3 サイクル投与することが推奨されます。子宮内膜萎縮症の患者では、酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）による治療とエストロゲンを併用する必要があります。

器質的病状がない場合の、ホルモンの不均衡による機能不全の子宮出血

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）を 5 ～ 10 日間、2 ～ 3 サイクル投与できます。その後、出血が回復したかどうかを確認するために治療を中止する必要があります。増殖が不十分な子宮内膜からの出血の場合は、酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）による治療とエストロゲンを併用する必要があります。

子宮摘出を受けていない閉経期女性におけるエストロゲン療法の補助としてのエストロゲンの子宮内膜への影響と対比したホルモン療法

0.625 mgの結合型エストロゲンまたは同等の1日量の他のエストロゲンを投与されている女性が対象。

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は、以下の投与スケジュールに従って投与できます。

逐次投与: 酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) を 10 ～ 14 日間連続して、28 日ごとまたは毎月のサイクルごとに 1 日量投与します。

肝不全患者への使用

肝疾患患者における酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の薬物動態効果を評価する臨床研究は行われていません。しかし、酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) はほぼ独占的に肝臓の代謝によって排泄され、重度の肝不全患者ではステロイド ホルモンの代謝が不十分になる可能性があります。

腎不全患者への使用

腎臓病患者における酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の薬物動態効果を評価する臨床研究は行われていません。ただし、酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）はほぼ独占的に肝臓の代謝によって除去されるため、腎不全患者では用量調整は必要ありません。

服用し忘れた場合

患者が定められた時間に酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）を服用するのを忘れた場合は、思い出したらすぐに服用する必要があります。ただし、次の服用時間が近い場合は、忘れた分を無視して次の服用分を服用してください。この場合、患者は忘れた用量を補うために2回分を服用すべきではありません。用量を忘れると、治療の効果が損なわれる可能性があります。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

出典：プロベラ薬の専門リーフレット。

リポゲンサイクルの注意事項

一般的な

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）による治療中に予期せぬ膣からの失血が発生した場合は、診断検査が推奨されます。

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は、ある程度の水分貯留を引き起こす可能性があるため、体液の蓄積によって悪化する可能性のある既存の病状を持つ患者を治療する場合には注意が必要です。

うつ病の治療歴のある患者は、酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）による治療中は注意深く監視する必要があります。

酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) を投与されている一部の患者は、耐糖能の低下を経験する可能性があります。したがって、糖尿病患者は酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）による治療中に注意深く観察する必要があります。

エストロゲンとプロゲスチンを含む薬剤は、一部の臨床検査の結果に影響を及ぼす可能性があります。子宮内膜または子宮頸管内の組織学的検査が必要な場合は、病理学者 (または検査室) に、患者が酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) による治療を受けていることを知らせる必要があります。

医師/検査機関には、酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の使用により、以下の内分泌バイオマーカーのレベルが低下する可能性があることを知らせる必要があります。

突然の完全または部分的な視力喪失、または眼球突出、複視、片頭痛の突然の発症の場合は、検査が行われるまで薬を再投与しないでください。検査により乳頭浮腫または網膜血管病変が明らかになった場合は、薬を再度投与しないでください。

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は、血栓性または血栓塞栓性疾患の誘発との因果関係を示さなかったが、酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は、静脈血栓塞栓症（VTE）の病歴のある患者には推奨されない。酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）による治療中に VTE を発症した患者には、酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の投与を中止することが推奨されます。

この薬は月経を長期間中断したり、重度の月経間出血を引き起こす可能性があります。

注意：この薬には砂糖が含まれているため、糖尿病のある人は注意して使用する必要があります。

エストロゲン療法の補助としての、子宮摘出を受けていない閉経期女性におけるエストロゲンの子宮内膜への影響と対比したホルモン療法：

更年期女性の治療（ホルモン治療）

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）と結合したエストロゲンの他の経口用量や他の組み合わせ、およびホルモン治療の薬剤形態は、Women’s Health Initiative（WHI）研究では研究されておらず、比較可能なデータがないため、これらのリスクは同様と考えられるべきです。

乳癌

閉経後の女性におけるエストロゲンとプロゲステロンの併用経口使用により、乳がんのリスクが増加することが報告されています。ランダム化プラセボ対照研究、WHI研究、および疫学研究の結果は、エストロゲン/プロゲステロンとホルモン療法を数年間受けている女性では乳がんのリスクが増加していることを示しています。 WHI研究では、結合型馬エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）を併用し、観察研究では、過剰リスクは使用期間とともに増加しました。エストロゲンとプロゲステロンの併用により、さらなる評価を必要とする異常なマンモグラフィーの増加が報告されています。

心血管疾患

プロゲステロンの有無にかかわらず、心血管疾患の予防のためにエストロゲンを使用すべきではありません。閉経後の女性におけるエストロゲンとプロゲステロンの併用療法の長期的影響に関するいくつかの前向きランダム化研究では、心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、脳卒中、静脈血栓塞栓症などの心血管疾患のリスク増加が報告されています。

冠動脈疾患

結合型エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の継続的な会合による心血管への利点に関するランダム化比較研究による証拠はありません。 2つの大規模な臨床研究（WHI結合型馬エストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）およびHERS）では、使用の最初の1年間に心血管疾患のリスクが増加する可能性があり、総利益は得られないことが示されました。

WHI結合型ウマエストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン研究では、結合型ウマエストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）を投与された女性では、冠動脈イベント（非致死性心筋梗塞および致死性冠状動脈性心疾患として定義される）のリスク増加が観察されました。プラセボ (10,000 人年あたり 37 対 30)。静脈血栓塞栓症のリスクの増加は 1 年目に観察され、観察期間を通じて持続しました。

脳卒中

結合型馬エストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）による治療を用いたWHI研究では、プラセボを投与された女性と比較して、結合型馬エストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）を投与された女性では脳血管障害（CVA）のリスク増加が観察されました（29 vs. 10,000 人年当たり 21)。リスクの増加は 1 年目に観察され、観察期間を通じて持続しました。

静脈血栓塞栓症・肺塞栓症

ホルモン治療は、深部静脈血栓症や肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症を発症するリスクが比較的高くなります。 WHI結合型ウマエストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロンの研究では、結合型ウマエストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン(活性物質)を投与された女性では、プラセボを投与された女性と比較して、深部静脈血栓症や肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症の頻度が2倍高いことが観察されました。リスクの増加は 1 年目に観察され、観察期間を通じて持続しました。

狂気

WHIの補助研究であるWomen’s Health Initiative Memory Study （WHIMS）では、結合型馬エストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の併用により、65歳以上の閉経後の女性における認知症の可能性のリスクが増加することが報告されています。さらに、結合型馬エストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）による治療は、これらの女性の軽度認知障害を予防できませんでした。 65 歳以上の女性の認知症または軽度認知障害を予防するためにホルモン治療を使用することは推奨されません。

卵巣がん

いくつかの疫学研究では、閉経後の女性におけるエストロゲン単独またはエストロゲンとプロゲステロン製品の5年以上の使用は、卵巣がんのリスク増加と関連していると報告されています。以前にエストロゲン単独製品またはエストロゲンとプロゲステロン製品を併用した女性では、卵巣がんのリスク増加は示されませんでした。他の研究では有意な関連性は示されませんでした。結合型馬エストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）を使用したWHI研究では、エストロゲンとプロゲステロンが卵巣がんのリスクを増加させると報告されましたが、このリスクは統計的に有意ではありませんでした。別の研究では、ホルモン補充療法を受けている女性は致死的な卵巣がんのリスクが増加することが実証されました。

推奨される病歴と身体検査

ホルモン治療を開始する前に、完全な病歴と家族歴を聞く必要があります。定期的な健康診断と前治療には、血圧測定、胸部、腹部、子宮頸部細胞診を含む骨盤臓器の検査を含める必要があります。

小児への使用

初経前の酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の使用は推奨されません。

妊娠中の使用

酢酸メドロキシプロゲステロン（有効成分）は妊娠中は禁忌です。

いくつかの報告は、妊娠第 1 学期中のプロゲステロン系薬剤への子宮内曝露と胎児の生殖器異常との関連を示唆しています。

患者が薬の使用中に妊娠した場合、胎児に対する潜在的なリスクについて説明する必要があります。

この薬は妊娠中に先天異常を引き起こします。

授乳中の使用

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）とその代謝物は母乳中に排泄されます。この事実が乳児に害を及ぼすことを示唆する証拠はありません。

機械の運転および操作能力への影響

機械を運転および操作する能力に対する酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の影響は体系的に評価されていません。

出典：プロベラ薬の専門リーフレット。

リポゲンサイクルの副作用

以下の表は、婦人科における酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の有効性と安全性を評価した第 3 相臨床研究のすべての因果関係データに基づいた、頻度と副作用のリストを示しています。最も頻繁に報告された副作用（>5%）は、機能不全子宮出血（19%）、頭痛（12%）、吐き気（10%）でした。

* 副作用は市販後に確認されました。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm) または州または地方自治体の健康監視に通知してください。

出典：プロベラ薬の専門リーフレット。

レポジェンシクロの薬物相互作用

アミノグルテチミドと高用量の酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) を同時投与すると、酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の血清レベルが大幅に低下する可能性があります。高用量の酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）を使用している患者は、アミノグルテチミドの使用により有効性が低下する可能性があることに注意する必要があります。

酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) は、主に CYP3A4 を介した水酸化によってin vitro で代謝されます。酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の CYP3A4 誘導剤または阻害剤との臨床効果を評価する特定の薬物相互作用研究は実施されていないため、CYP3A4 阻害剤または誘導剤の臨床効果は不明です。

出典：プロベラ薬の専門リーフレット。

レポジェンサイクル物質の作用

有効性の結果

プロゲステロン剤は、稀発月経または続発性無月経の女性の消退性出血をうまく誘導するために使用されています。この目的で最もよく使用される薬剤は酢酸メドロキシプロゲステロン (有効成分) です。酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の短期間の経口治療により、無月経女性の 93% で消退出血が生じます。 ¹

機能不全子宮出血患者を対象に実施された前向きランダム化研究では、酢酸メドロキシプロゲステロン（有効成分）により患者の 76% で出血が止まり、平均出血時間は 3 日でした。 ²あるレビュー研究では、酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) を含む経口プロゲスチンは、機能不全子宮出血の 87% 減少を実証しました。 ³機能不全子宮出血患者を対象とした別の研究では、酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) 10 mg を 1 日 2 回に分けて使用すると、3 か月の使用後に平均 57.7% の失血の減少が実証されました。 ⁴

子宮摘出を受けていない閉経期の女性におけるエストロゲンの子宮内膜への影響に対抗するホルモン療法において、エストロゲン療法を補完するものとして、酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の有効性がいくつかの研究で実証されています。ウッドラフアンプ;更年期障害研究グループを代表してピッカー博士は、酢酸メドロキシプロゲステロンと結合型エストロゲンを組み合わせて使用​​した患者は、結合型エストロゲン単独で治療した女性よりも子宮内膜増殖症の発生率が有意に低いことを実証した。 596人の閉経患者を3年間追跡した^別の研究では、連続的または周期的な酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）と抱合型エストロゲンの併用により、エストロゲン単独療法と比較して子宮内膜が過形成変化から保護されることが実証されました。 ⁶

参考文献

1. Battino S、Ben-Ami M、Geslevich Y、Weiner E、Shalev E。続発性無月経の女性における経口ジドロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロンの投与後の消退出血に関連する要因。婦人科オブステット投資。 1996;42:113–6。
2. マンローMG、他。急性子宮出血に対する経口酢酸メドロキシプロゲステロンと併用経口避妊薬: ランダム化対照試験。産科婦人科。 2006年; 108(4):924-9。
3. マッテソン KA 他大量月経出血の非外科的管理:系統的レビュー。産科婦人科。 2013:121(3):632-43。
4. クリプラニ A ら。酢酸メドロキシプロゲステロンと比較した、機能不全子宮出血の管理におけるトラネキサム酸の役割。 J Obstet Gynaecol 2006; 26(7):673-8。
5. 更年期障害研究グループのウッドラフ JD、ピッカー JH。結合型エストロゲン（プレマリン）と酢酸メドロキシプロゲステロン、または結合型エストロゲン単独を服用している閉経後の女性における子宮内膜過形成の発生率。 Am J Obstet Gynecol 1994; 170(5):1213-23。
6. PEPI 裁判の執筆グループ。閉経後女性の子宮内膜組織学に対するホルモン補充療法の影響。閉経後エストロゲン/プロゲスチン介入（PEPI）試験。自工会 1996; 275(5):370-5

出典：プロベラ薬の専門リーフレット。

薬理学的特徴

薬力学特性

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）（17a-ヒドロキシ-6a-メチルプロゲステロンアセテート）は、プロゲステロンの誘導体です。

作用機序

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は合成プロゲスチン（内因性ホルモンのプロゲステロンと構造的に関連している）であり、内分泌系に対していくつかの薬理作用があることが示されています。

これらの作用はすべて、以下に説明する多くの薬理学的効果をもたらします。

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は、適切な内因性エストロゲンとともに推奨用量で女性に経口または非経口投与され、増殖性子宮内膜を分泌性子宮内膜に変換します。アンドロゲン作用とアナボリック作用が指摘されていますが、この薬には顕著なエストロゲン作用がないようです。入手可能なデータによると、一般的に推奨される経口用量を 1 日 1 回投与した場合には、この作用は起こらないことが示されています。

臨床研究

女性の健康イニシアチブに関する調査 – WHI

WHI結合型ウマエストロゲン(0.625mg)/酢酸メドロキシプロゲステロン(2.5mg)の研究には、ベースライン時に無傷の子宮を持つ50～79歳の閉経後女性16,608人が参加し、特定の慢性疾患の予防におけるプラセボと比較した併用療法のリスクと利点を評価しました。主な目的は冠状動脈性心疾患（非致死性心筋梗塞および致死的な冠状動脈性心疾患）の発生率であり、主な有害転帰として浸潤性乳がんが研究されました。この研究は以前、追跡調査中央値5.2年（計画では8.5年）後に中止されたが、その理由は、中止手順によれば、乳がんおよび心血管イベントのリスク増加が「インデックス・グローバル」に含まれる特定の利益を超えたためである。

結合型馬エストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン(活性物質)の組み合わせによる治療により、骨粗鬆症性骨折(23%)および全骨折(24%)の有意な減少が報告されました。

100 万人の女性の調査 – (100 万人の女性の調査 – MWS)

MWSは、英国の50～64歳の女性1,084,110人を登録した前向きコホート研究で、そのうち確定閉経年齢の828,923人が、ホルモン治療に関連した乳がんリスクの主な分析に含まれていた。合計すると、研究対象集団の 50% が、ある時点でホルモン治療を使用しました。研究の開始時にホルモン治療をより頻繁に使用していた患者は、エストロゲン単独（41％）またはエストロゲン/プロゲステロンの組み合わせ（50％）を含む製剤の使用を報告しました。平均追跡期間は、がん発生率分析で2.6年、死亡率分析で4.1年でした。

心臓とエストロゲン/プロゲスチン補充研究 – HERS

HERS および HERS II 研究は、冠状動脈疾患を患う閉経後の女性を対象とした、結合型馬エストロゲン (0.625 mg) と酢酸メドロキシプロゲステロン (2.5 mg) の併用療法の継続経口投与による長期効果に関する、前向きのランダム化二次心臓予防研究の 2 つでした。平均年齢66.7歳で子宮に損傷がない2,763人の閉経後の女性がこの研究に登録された。平均追跡期間は、HERS では 4.1 年、HERS II ではさらに 2.7 年（合計 6.8 年）でした。

Women’s Health Initiative の記憶に関する研究 – WHIMS

WHI のサブ研究である WHIMS 研究には、結合型馬エストロゲン (0.625 mg)/酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) (2.5 mg) または結合型馬の効果を評価するために、65 ～ 79 歳の主に健康な閉経後の女性 4,532 人が参加しました。エストロゲン (0.625 mg) 単独の場合、プラセボと比較した認知症の可能性の発生率。結合型ウマエストロゲン/酢酸メドロキシプロゲステロン(活性物質)の平均追跡期間は4.05年でした。

薬物動態学的特性

吸収

経口酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は急速に吸収され、2 ～ 4 時間で最大濃度が得られます。経口酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の半減期は約 17 時間です。 90％がタンパク質に結合しており、主に尿中に排泄されます。

食事の影響

食物と一緒に投与すると、酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の生物学的利用能が増加します。酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) 10 mg を食事の直前または直後に経口投与すると、酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の最大血清濃度 (Cmax) (それぞれ 51 および 77%) および曲線下面積が増加しました。 (AUC、それぞれ 18 および 33%)。酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の半減期は、食物によって変化しませんでした。

分布

酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) は、約 90% がタンパク質、主にアルブミンに結合します。酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) は、グロブリン結合性ホルモンと結合しません。酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）が結合しないことにより、薬理学的反応が調節されます。

代謝

経口投与後、酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) は肝臓で A 環を介して、および/または側鎖の水酸化によって広範囲に代謝され、その後抱合されて尿中に除去されます。酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の少なくとも 16 の代謝物が同定されています。酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の代謝を評価するために計画された研究では、ヒト肝ミクロソームにおける酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の代謝全体にヒト シトクロム P450 3A4 が主に関与していることが結果から示唆されています。

排除

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の代謝産物の大部分は抱合グルクロニドとして尿中に排泄され、硫酸塩として排泄されるのはほんの少量です。脂肪肝患者の 10 mg または 100 mg の投与後、無傷の酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) として 24 時間にわたって尿中に排泄された平均用量パーセンテージは、それぞれ 7.3% と 6.4% でした。経口酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の排出半減期は 12 ～ 17 時間です。

前臨床安全性データ

発がん、突然変異誘発、生殖能力の変化

酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）の長期筋肉内投与は、ビーグル犬に乳腺腫瘍を引き起こすことが示されています。ラットおよびマウスにおける酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) の経口投与に関連した発がん性効果の証拠はありません。酢酸メドロキシプロゲステロン (活性物質) は、一連のin vitroまたはin vivo遺伝毒性試験において変異原性がありませんでした。高用量の酢酸メドロキシプロゲステロン（活性物質）は不妊治療薬であり、高用量では治療が中止されるまで生殖能力に変化を引き起こすことが期待できます。

出典：プロベラ薬の専門リーフレット。