リルゾールクリスタリアのリーフレット

リルゾール クリスタリアはどのように作用しますか?

筋萎縮性側索硬化症（ALS）がどのようにして発症するのかは、まだわかっていません。しかし、運動ニューロン疾患における神経細胞の破壊は、神経伝達物質（神経系の細胞間の情報伝達を担う物質）であるグルタミン酸の過剰によって引き起こされると考えられています。

リルゾールはグルタミン酸の放出をブロックし、神経細胞の損傷を防ぎます。

錠剤の経口投与後、作用の発現からピーク濃度に達するまでの平均時間は 1 ～ 1.5 時間です。

リルゾールの禁忌 – クリスタリア

リルゾールは以下の人には使用すべきではありません

この薬は肝臓に問題のある人による使用は禁忌です。

リルゾールの使い方 – クリスタリア

リルゾールの推奨用量は 12 時間ごとに 50 mg です。 1 日の用量を増やしても効果の増加は期待できません。ただし、副作用は増加します。

リルゾール錠剤は、食物との相互作用を避けるために、食事の少なくとも1時間前または2時間後に服用する必要があります。

リルゾールは、毎日定期的に同じ時間（たとえば、朝と夕方）に服用する必要があります。

錠剤を液体と一緒に経口的に摂取する必要があります。非推奨の経路で投与されたリルゾールの効果に関する研究はありません。したがって、安全性を確保し、この薬の有効性を確保するために、医師の推奨に従い、経口投与のみで投与してください。

投与量

特別な集団

子供たち：

リルゾールは、小児や青少年の神経変性過程における安全性と有効性が確立されていないため、小児への使用は推奨されません。

お年寄り：

薬物動態データ (体内で薬がたどる経路) に基づくと、この集団におけるリルゾールの使用に関する特別な指示はありません。

腎機能障害のある患者：

腎機能障害のある患者にはリルゾールを反復投与する研究が実施されていないため、リルゾールの使用は推奨されません。

肝機能障害のある患者：

リルゾールは、肝障害（肝疾患）のある患者、またはトランスアミナーゼ（肝酵素）の基礎レベルがULNの3倍を超える患者には投与すべきではありません。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

この薬は割ったり噛んだりしないでください。

リルゾール クリスタリアを使い忘れた場合はどうすればよいですか?

飲み忘れた場合は、できるだけ早く服用してください。ただし、次の服用時間が近い場合は、必ず用量によって定められた間隔を守り、次の服用まで待ってください。

決して同時に 2 回分を投与しないでください。

疑問がある場合は、薬剤師または医師に相談してください。

リルゾールの使用上の注意 – クリスタリア

肝炎（肝臓の炎症）のリスクがあるため、リルゾールによる治療前および治療中に、TGP（トランスアミナーゼの 1 つの頭字語）を含む血清トランスアミナーゼ（肝酵素）を監視する必要があります。

肝不全（肝機能の低下）

リルゾールは、肝機能異常（肝機能の変化）の病歴がある患者、またはトランスアミナーゼ酵素の血清（血中）レベル（TGO/TGPが正常上限の3倍（ULN））のある患者には注意して使用する必要があります。ビリルビン（肺から組織に酸素を運ぶタンパク質であるヘモグロビンの分解による黄色の色素生成物）および/またはガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）のわずかな上昇。

さまざまな肝機能検査のベースライン状態の上昇（特にビリルビンの上昇）は、リルゾールの使用を妨げるべきです。

好中球減少症 – 好中球（免疫系細胞）の数の減少

発熱性疾患が発生する可能性がある場合は、医師に知らせてください。

間質性肺炎（肺に影響を及ぼす病気）

リルゾールで治療された患者において間質性肺疾患の症例が報告されており、そのうちの一部は重篤です。

空咳や呼吸困難（息切れ）などの呼吸器症状が現れた場合は、すぐに医師に知らせてください。胸部X線検査を実施し、間質性肺疾患を示唆する所見（例：両側びまん性肺陰影）の場合は、リルゾールの使用を直ちに中止する必要があります。

報告されたほとんどの症例では、薬と対症療法の中止後に症状が解消されました。

腎機能に障害のある患者

腎機能障害のある患者を対象とした反復投与研究は行われていません。

薬物相互作用

医学-医学:

リルゾールをカフェイン、ジクロフェナク、ジアゼパム、ニセルゴリン、クロミプラミン、イミプラミン、フルボキサミン、フェナセチン、テオフィリン、アミトリプチリンおよびキノロンと組み合わせて投与すると、リルゾールの排出速度が低下する可能性があります。

リファンピシンおよびオメプラゾールと組み合わせると、リルゾールの排出速度が増加する可能性があります。

医薬品化学物質:

リルゾールをタバコと組み合わせて投与すると、リルゾールの排出速度が増加する可能性があります。

薬食：

リルゾールを炭火焼き食品と組み合わせて投与すると、リルゾールの除去率が増加する可能性があります。

他の薬を服用している場合は医師に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

リルゾールの副作用 – クリスタリア

ここで説明する副作用は頻度指数順に並べており、次の規則を使用します。

リルゾールで治療された患者を対象に実施された研究では、最も一般的な副作用は無力症（筋力低下）、吐き気、肝機能検査の異常でした。

心臓反応

一般：

頻脈（心拍が速くなる）。

血液およびリンパ系の反応

珍しい:

貧血（赤血球の減少）。

個別のケース:

重度の好中球減少症（好中球数の減少）。

神経系の反応

一般：

呼吸器、胸部、縦隔の反応（胸部中央部）

珍しい:

間質性肺疾患。

胃腸の反応

非常に一般的な:

吐き気。

一般：

珍しい:

膵炎（膵臓の炎症）。

一般的な反応と投与部位の状態

非常に一般的な:

無力症（衰弱）。

一般：

痛み。

免疫系の反応

珍しい:

肝胆道反応（肝臓および胆嚢に関連）

非常に一般的な:

肝機能検査の異常。

個別のケース:

肝炎（炎症性肝疾患）。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師または薬剤師に知らせてください。

また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

リルゾール特別集団 – クリスタリア

妊娠と授乳

適切な指導が受けられるよう、治療中またはリルゾールの投与終了後に妊娠の発生を医師に伝えてください。

妊婦に対するリルゾールの使用に関する臨床経験はありません。リルゾールは妊婦には使用すべきではありません。

リルゾールが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。リルゾールは授乳中の女性には使用すべきではありません。

妊娠中の女性は医師のアドバイスなしにこの薬を使用しないでください。

授乳中の場合は医師に伝えてください。

リルゾールは妊娠中および授乳中に投与すべきではありません。

子供たち

小児または青少年に起こる神経変性過程（神経機能の喪失を引き起こす疾患）におけるリルゾールの安全性と有効性はまだ研究されていません。

車両の運転や機械の操作能力の変化

リルゾールはめまいやめまいを引き起こす可能性があるため、患者は車を運転したり機械を操作したりしないでください。

リルゾールの組成 – クリスタリア

プレゼンテーション

50mgフィルムコーティング錠：

56個入り。

経口使用。

大人用。

構成

各コーティング錠剤には次のものが含まれます。

*第二リン酸カルシウム、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール、二酸化チタン、ポリソルベート80。

リルゾールの過剰摂取 – クリスタリア

孤立したケースでは、神経症状および精神症状、嗜眠を伴う急性中毒性脳症、昏睡およびメトヘモグロビン血症（肺から体の他の部分に酸素を運ぶタンパク質であるヘモグロビンが、酸素に結合して輸送できないメトヘモグロビンに変換されること）が発生します。 。

過剰摂取の場合、治療は対症療法であり、対症療法となります。重度のメタヘモグロビン血症は、メチレンブルーによる治療後に急速に回復する可能性があります。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。

中毒の場合、さらに指導が必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

リルゾール – クリスタリアの薬物相互作用

現在までに、リルゾール (活性物質) と他の薬物との相互作用を評価する臨床研究は行われていません。

医学-医学

ヒト肝ミクロソーム調製物を用いたインビトロ研究では、CYP 1A2 がリルゾール (活性物質) の初期酸化代謝に関与する主要なアイソザイムであることが示唆されています。

CYP 1A2 阻害剤 (例: カフェイン、ジクロフェナク、ジアゼパム、ニセルゴリン、クロミプラミン、イミプラミン、フルボキサミン、フェナセチン、テオフィリン、アミトリプチリン、キノロン) はリルゾール (活性物質) の排出速度を低下させる可能性がありますが、CYP 1A2 誘導剤 (例: リファンピシン)およびオメプラゾール）は、リルゾール（活性物質）の排出速度を高めることができます。

医薬品化学物質

CYP 1A2 誘導物質 (タバコなど) は、リルゾール (活性物質) の排出速度を高める可能性があります。

リルゾールの食品との相互作用 – クリスタリア

薬食：

CYP 1A2 誘導物質 (例: 炭火焼き食品) は、リルゾール (活性物質) の排出速度を高める可能性があります。

リルゾールという物質の作用 – クリスタリア

有効性の結果

筋萎縮性側索硬化症患者155名（ALS、眼球発症32名、四肢発症123名）を対象とした二重盲検プラセボ対照研究では、リルゾール（活性物質）1日100mgの長期投与中に疾患経過が良好に変化したことが報告された（ベンシモン）ら、 1994)。 1 年間の治療後、リルゾール (活性物質) の方が生存率が大幅に向上することが観察されました。リルゾール（活性物質）とプラセボを投与された患者のそれぞれ 74% と 58% が生存しました。プラセボ対照期間の終了時には、生存率も有意ではありましたが、それほど印象的ではありませんでした（リルゾール（活性物質）49％、プラセボ37％）。これは、時間の経過とともに有効性が低下することを示唆しています。サブグループ分析により、球発症疾患患者の生存率が向上していることが明らかになりました。四肢発症患者の生存率はプラセボと有意差はありませんでした。四肢に対する発症グループの生存効果は、全体の結果に影響を与えるほど十分に強かった。筋力の低下速度もプラセボと比較して大幅に減少しました。四肢機能スコアまたは球機能に関しては、グループ間に差はありませんでした。

以前の研究 (Bensimon et al, 1994) の患者を含む、第 III 相大規模多施設二重盲検プラセボ対照用量範囲研究 (n = 959) では、リルゾール (有効成分) を投与されている ALS 患者の生存率が増加することが示唆されています。物質）：18ヶ月以内に死亡または気管切開のリスクが35％減少する（Lacomblez et al 、1996）。 18か月後、毎日100mgのリルゾール（活性物質）を投与された患者の57％が気管切開なしで生存したが、プラセボを投与された患者の50％と比較した。 50 mg/日および 200 mg/日での生存率は、それぞれ 55% および 57% でした。調整されたリスク値を使用すると、18 か月後の生存率の差は 100 mg/日で有意に達しましたが、すべての用量を組み合わせ、予後を調整せずにログランク検定を使用した場合、リルゾールとプラセボの差はほとんど有意に達しませんでした。プラセボと比較して、100 mg/日の場合、18 か月よりも 12 か月の方が良い結果が観察され (生存率 74% 対 63%)、この期間の差は未調整分析とリスク調整分析の両方で有意でした (Lacomblez et al .アル、1996; アノン、1995）。

リルゾール（活性物質）は、筋力、球機能、四肢機能などの機能状態を大幅に改善することはできませんでした。痙縮や血圧の上昇は認められませんでした。リルゾール (活性物質) の効果は、球発症疾患と四肢発症疾患のグループ間で有意な差はありませんでした (Lacomblez et al、 1996)。この研究の追加分析により、リルゾール（活性物質）を投与された病気の初期（軽度）段階の患者は、より長く軽度の健康状態を維持したことが明らかになりました（p 0.05 未満）。

リルゾール（活性物質）による治療は、より進行した ALS 患者には何の利益も示されていない（Riviere et al 、1998）。しかし、この研究の結論（Lacomblez et al、 1996）には疑問があり、一部の査読者は、この薬はわずかな結果しか得られない可能性があると結論付けています（Miller et al 、1996; Guiloff et al 、1996; Riggs & Hobbs、1996）。

前臨床安全性データ

発がん性

リルゾール（活性物質）は、ラットとマウスの両方において発がん性の可能性を示さなかった。

変異原性

S9 ラット肝臓画分を代謝モデルとして使用したin vitro遺伝毒性アッセイ、およびラットおよびマウスでのin vivoアッセイでは、リルゾール (活性物質) の遺伝毒性の可能性の証拠は示されませんでした。リルゾール（有効成分）を用いて実施されたin vitro試験は、遺伝子変異試験（Ames 試験、マウスリンパ腫細胞における HGPRT 試験、およびマウスリンパ腫における試験）およびヒトリンパ球における染色体異常試験から構成されていました。インビボアッセイは、マウス骨髄小核試験とマウス骨髄染色体異常試験から構成されていました。

リンパ球の染色体異常に関するin vitroアッセイでは誤った染色体異常誘発反応が存在しましたが、これは同等以上の濃度で実施した 2 回目のアッセイでは再現されませんでした。したがって、リルゾール (活性物質) は、ヒトリンパ球において非染色体異常誘発性ではないと考えられました。

リルゾール (活性物質) の主な活性代謝物である N-ヒドロキシ-リルゾール (活性物質) は、インビトロでのマウスリンパ腫細胞における染色体変化の誘導について陽性であると考えられました (マウスリンパ腫に関するアッセイおよび L5178Y 系統の小核に関する試験)細胞）が、これらの細胞では遺伝子変異を誘発しませんでした（L5178Y系統の細胞に対するHPRTテスト）。さらに、N-ヒドロキシ-リルゾール（活性物質）は他のすべてのin vitro試験（マウスまたはハムスター S9 を使用した場合と使用しない場合の 2 つの Ames 試験、マウス肝細胞のin vitro UDS 試験、ヒトリンパ球の 2 つの染色体異常試験）で陰性であったため、 in vivo試験 (マウス骨髄小核での試験) では、この染色体異常誘発効果はヒトには関係ないと考えられました。

生殖能力の低下

単一の毒性研究では、対照群と比較して、治療を受けた雌ラットの卵巣において黄体の欠如がより高い頻度で観察されました。この孤立した現象は他の研究や動物種では観察されていません。

ラットの生殖能力の研究では、おそらく鎮静と嗜眠のため、15 mg/kg/日（治療用量よりも高い）の用量で生殖能力と生殖能力にわずかな障害があることが明らかになりました。

その他

赤血球パラメータの減少および/または肝臓パラメータの変化は、ラットおよびサルでの亜急性および慢性毒性研究において一貫性なく観察されました。溶血性貧血は犬でも観察されています。

これらの結果はすべて、人間の用量である 100 mg/日よりも 2 ～ 10 倍高い用量で観察されました。

薬理的特性

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因は完全には理解されていませんが、グルタミン酸（中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質）がこの疾患における細胞死に関与していることが示唆されています。

LFM-リルゾール (活性物質) は、グルタミン酸に関連するプロセスを阻害することによって作用すると提案されています。作用機序は明らかではありません。

薬物動態学的特性

リルゾール（活性物質）の薬物動態は、健康な男性ボランティアを対象に、リルゾール（活性物質）25～300 mgを単回経口投与した後、および25～100 mgを1日2回複数回経口投与した後に評価されました。血漿レベルは用量に応じて直線的に増加し、薬物動態プロファイルは用量に依存しません。

複数回投与（1日2回、50 mgのリルゾール（活性物質）による10日間の治療）により、未変化のリルゾール（活性物質）は、その値が2倍になり、5日以内に定常状態に達するまで血漿中に蓄積されます。

吸収

リルゾール (活性物質) は経口投与後急速に吸収され、最大血漿濃度は 60 ～ 90 分の間に発生します (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/mL)。用量の約 90% が吸収され、絶対バイオアベイラビリティは 60 ± 18% です。

リルゾール (活性物質) を高脂肪含有食品と一緒に投与すると、吸収の速度と程度が低下します (Cmax が 44% 減少、AUC が 17% 減少)。

分布

リルゾール (活性物質) は体中に広く分布しており、血液脳関門を通過することが示されています。リルゾール (有効成分) の分配量は約 245 ± 69 L (3.4 L/Kg) です。

リルゾール（活性物質）は、約 97% のタンパク質、主に血清アルブミンとリポタンパク質に結合します。

代謝

未変化のリルゾール（活性物質）は血漿中に見出される主成分であり、シトクロム P450 によって広範囲に代謝され、その後グルクロン酸抱合を受けます。ヒト肝臓標本を使用したインビトロ研究では、シトクロム P450 1A2 がリルゾール (活性物質) の代謝に関与する主要なアイソザイムであることが実証されました。尿中に特定された代謝物は、3 つのフェノール誘導体、ウレイド誘導体、および未変化のリルゾール (活性物質) です。

リルゾール (活性物質) の主な代謝経路は、シトクロム P450 1A2 による最初の酸化で、リルゾール (活性物質) の主な活性代謝物である N-ヒドロキシ-リルゾール (活性物質) が生成されます。この代謝物は急速にグルクロン酸抱合されて、O-グルクロニドとN-グルクロニドになります。

排除

排出半減期は 9 ～ 15 時間です。リルゾール（有効成分）は主に尿中に排泄されます。総尿中排泄量は用量の約 90% に相当します。グルクロニドは尿中の代謝産物の 85% 以上を占めます。リルゾール (活性物質) の用量のわずか 2% が未変化の形で尿中に回収されました。

特別な集団

腎機能に障害のある患者

リルゾール（活性物質）50mgを単回経口投与した後、中等度または重度の慢性腎不全（クレアチニンクリアランス10～50mL/分）患者と健常ボランティアとの間で薬物動態パラメータに有意差は観察されなかった。

お年寄り

高齢患者（70歳以上）では、複数回投与（50 mgのリルゾール（活性物質）を1日2回4.5日間投与）後のリルゾール（活性物質）の薬物動態パラメーターは影響を受けません。

肝機能障害のある患者

リルゾール（有効成分）50mgを単回経口投与した場合のAUCは、軽度の慢性肝不全患者では約1.7倍、中等度の慢性肝不全患者では約3倍増加します。

人種

健康な日本人および白人の成人男性を対象に、リルゾール（活性物質）およびその代謝物であるN-ヒドロキシ-リルゾール（活性物質）を反復経口投与（1日2回、8日間）した後の薬物動態を評価する臨床研究が実施されました。リルゾール（活性物質）およびその代謝物の薬物動態パラメーターには、日本人と白人の間で民族差はありませんでした。

リルゾールの保管ケア – クリスタリア

リルゾール錠剤は、湿気から保護して室温 (15 ～ 30 °C) で保管する必要があります。

医薬品のパッケージに記載されている名称を確認し、間違いのないようご使用ください。包装に改ざんおよび/または損傷の兆候がある場合は、リルゾールを使用しないでください。

賞味期限はパッケージに記載の製造日より24ヶ月です。

バッチ番号と製造日および有効期限: パッケージを参照してください。

使用期限を過ぎた医薬品は使用しないでください。元のパッケージに入れて保管してください。

身体的特徴

白色の長方形の、スコアが入った、コーティングされた錠剤。

使用前に薬剤の外観を観察してください。使用期限を過ぎた場合、外観に変化があった場合は、使用してもよいか薬剤師に相談してください。

すべての薬は子供の手の届かないところに保管してください。

リルゾールの法的声明 – クリスタリア

MS 登録番号 1.0298.0402

担当薬剤師:

ホセ・カルロス・モドロ博士
CRF-SP番号10,446

SAC (カスタマーサービス):

0800 7011918

クリスタリア – 製品 Químicos Farmacêuticos Ltda。

ロッド イタピラ – リンドイア、km 14 – イタピラ – SP
CNPJ: 44.734.671/0001-51
ブラジルの産業

医師の処方箋に基づいて販売します。