ラルトルヴォのリーフレット

ラルトルボの禁忌

オララツマブ（活性物質）は、オララツマブまたは製剤に使用されているその他の成分に対する重度の過敏症反応の病歴がある患者には禁忌です。

ラルトルボの使い方

投与上の注意事項

希釈する前に、バイアルの内容物に粒子状物質や変色がないか検査してください。

粒子状物質や変色が確認された場合は、ボトルを廃棄してください。

オララツマブの投与量

オララツマブ (有効成分) を静脈内プッシュまたはボーラス注射によって投与しないでください。オララツマブ (活性物質) をブドウ糖を含む溶液と投与したり混合したりしないでください。同じ静脈内カテーテル内で電解質または他の薬物の注入を同時に行ってオララツマブ (活性物質) を投与しないでください。

オララツマブ (活性物質) の推奨用量は、疾患の進行または許容できない毒性が現れるまで、3 週間の各サイクルの 1 日目と 8 日目に 60 分間かけて静脈内注入により 15 mg/kg 投与されます。最初の 8 サイクルでは、オララツマブはドキソルビシンと同時投与され、ドキソルビシンはオララツマブ点滴後の各サイクルの 1 日目に投与されます。

前投薬

サイクル 1 の 1 日目と 8 日目に、オララツマブ投与の 30 ～ 60 分前に、H1 アンタゴニスト (ジフェンヒドラミンなど) およびデキサメタゾン (または同等の薬剤) をすべての患者に事前に静脈内投与します。

以降のサイクルでは、オララツマブの各投与量の 30 ～ 60 分前に、すべての患者に H1 アンタゴニスト (ジフェンヒドラミンなど) を事前に静脈内投与します。

グレード 1 または 2 の注入関連反応 (IRR) を経験した患者では、注入を中断してアセトアミノフェンを投与し、必要に応じて H1 アンタゴニストとデキサメタゾン (または同等の薬剤) を繰り返します。その後のすべての点滴では、塩酸ジフェンヒドラミン (静脈内)、パラセタモール、およびデキサメタゾンを事前に投与します (または同等の薬剤)。

用量の調整

輸液関連反応 (RRI)

グレード 1 および 2 の IRR から回復した後、オララツマブの注入速度を 50% 削減し、その後のすべての注入ではその削減された速度を維持します [有害事象に関する共通用語基準(NCI CTCAE) による]。グレード 3 または 4 の IRR の場合は、オララツマブ (有効成分) の使用を即時かつ永久に中止します。

その他の非血液毒性

オララツマブ (活性物質) に関連すると考えられるグレード 3 の重篤な非血液毒性については、その後のすべての点滴でオララツマブ (活性物質) の用量を 12 mg/Kg に減量します。

好中球減少症

発熱/好中球減少症感染症、または1週間以上続くグレード4の好中球減少症が発生した場合は、好中球の絶対数が1,000×103/μL以上になるまで一時的にオララツマブの投与を中止し、その後12mg/kgに減量する。

ドキソルビシンに関連する毒性については、最新のリーフレットを参照してください。

ラルトルボの予防措置

輸液関連の反応

アナフィラキシー反応を含む注入関連反応（IRR）が、オララツマブ（活性物質）の臨床試験で報告されています。臨床研究でオララツマブ（活性物質）を少なくとも1回投与された患者485人中70人（14％）でIRRが発生した。これら 70 人の患者のうち 68 人 (97%) では、IRR が最初に発生したのは 1 サイクル目または 2 サイクル目でした。 RRI度? 3例は患者485人中11人（2.3％）に発生し、1人（0.2％）が死亡した。

RRI の症状には、顔面紅潮、息切れ、気管支けいれん、発熱/悪寒などが含まれ、重症例では重度の低血圧、アナフィラキシーショック、心停止として現れます。 RRI では、患者の 2.3% で永久中止が必要となり、患者の 10% で注入中断が必要となりました。グレード 1 または 2 IRR の患者 59 人全員がオララツマブ (活性物質) の投与を再開しました。これらの患者のうち 12 人（20%）は、再導入によりグレード 1 または 2 の IRR を経験しました。世界的な安全性データベース (n=485) における IRR の発生率は、以前に投薬を受けた患者 (56%) と受けなかった患者 (44%) の間で同様でした (18% 対 12%)。前投薬の使用にもかかわらず、アナフィラキシー反応などの重篤な輸液関連反応が発生する可能性があります。アナフィラキシー反応のリスクは、ガラクトース-β-1-3-ガラクトースに対する IgE 抗体レベルの上昇と関連しています。蘇生装置が利用可能な環境で、点滴中に RRI の兆候や症状がないか患者を監視します。

グレード 3 または 4 の IRR の場合は、オララツマブ (活性物質) (活性物質) の投与を即時かつ永久に中止します。

免疫原性

すべての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。臨床研究では、オララツマブ (活性物質) で治療された評価可能な患者の 370 人中 13 人 (3.5%) が、酵素結合免疫吸着測定法 (ELISA) で、治療に起因する抗オラタツマブ (活性物質) 抗体検査で陽性反応を示しました。中和抗体は、治療の結果として抗オララトゥマブ抗体（活性物質）の検査結果が陽性となったすべての患者で検出されました。

治療中に出現した抗オラタマブ抗体を有する患者の数が限られているため、有効性、安全性、および曝露に対する抗オラタマブ抗体の影響を評価することはできませんでした。抗体形成の検出は、アッセイの感度と特異性に大きく依存します。さらに、アッセイで観察される抗体（中和抗体を含む）陽性の発生率は、アッセイ方法、サンプルの取り扱い、サンプル採取のタイミング、併用薬剤、疾患ベースなどのいくつかの要因によって影響を受ける可能性があります。

これらの理由により、オララツマブ (活性物質) に対する抗体の発生率を他の製品に対する抗体の発生率と比較することは誤解を招く可能性があります。

非臨床毒性学

オララツマブ（活性物質）の発がん性、遺伝毒性、生殖能力障害の可能性を試験する動物実験は行われていません。

生殖能力のある個人での使用

出産適齢期の女性、または治療中に妊娠した女性に、胎児および妊娠の維持に対するオララツマブ（有効成分）の潜在的なリスクについて知らせてください。オララツマブ（有効成分）による治療中および最後の投与後少なくとも 3 か月間は、妊娠を避ける（効果的な避妊法を使用する）よう女性にアドバイスしてください。

妊娠中の使用（カテゴリーC）

妊婦へのオララツマブ（有効成分）の使用は避け、母親への潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ使用してください。その作用機序に基づいて、オララツマブ（有効成分）は胎児に害を及ぼす可能性があります。オララツマブ (有効成分) は PDGFR-? を阻害します。そして、胚・胎児発育の重要な段階で悪影響をもたらす可能性があります。

女性の生殖および胎児の発育に対するオララトゥマブ (活性物質) の効果を評価するための動物実験は特に行われていません。ノックアウト動物モデルはPDGFR-αの阻害に関連しています。胎児の発育に悪影響を及ぼす可能性があります。 PDGFR-?の投与器官形成中にマウスを妊娠中のマウスの雌に与えると、奇形や骨格の変化が引き起こされました。妊娠中の女性におけるオララトゥマブ (有効成分) の使用について、この薬に関連するリスクを知らせるために入手可能なデータはありません。妊婦には胎児に対する潜在的なリスクについてアドバイスしてください。

授乳中の使用

オララトゥマブ (有効成分) が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。オララトゥマブ (活性物質) が乳生産に及ぼす影響や母乳中の存在を評価する研究は行われていません。ヒト IgG は母乳中に排泄されますが、公表されたデータは、母乳からの抗体が新生児や乳児の循環に大量に入るわけではないことを示唆しています。

乳児に重篤な副作用が発生する可能性があるため、オララツマブ（有効成分）による治療中および最後の投与後少なくとも 3 か月間は授乳を推奨しないことをお勧めします。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

小児用

小児患者におけるオララトゥマブ（活性物質）の安全性と有効性は確立されていません。

高齢者向けの使用

オララトゥマブの臨床研究には、65 歳以上の患者が若い患者と異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の患者が含まれていませんでした。

機械を運転および使用する能力への影響

オララツマブ (有効成分) の使用に関連した、機械の運転または操作能力に対する既知の影響はありません。

ラルトルボの副作用

軟部肉腫に対するオララツマブとドキソルビシンの併用

次の表は、?で観察された薬物有害反応 (ADR) の頻度と重症度を示しています。軟部肉腫に対するオララツマブとドキソルビシンの併用の第Ib/II相試験の第II相部分において、患者の5%がオララツマブで治療を受けた。

副作用によるオララツマブ（活性物質）の用量の減少は、患者の 25% (16/64) で発生しました。用量の減量につながる最も一般的な副作用は、グレード 3 または 4 の好中球減少症 (20%) でした。副作用によるオララツマブ（活性物質）の投与量の遅延は、患者の 52% (33/64) で発生しました。投与遅延を引き起こす最も一般的な副作用は、好中球減少症 (33%)、血小板減少症 (8%)、貧血 (5%) でした。

表 2 – 発生率に応じて発生する副作用?第Ib/II相試験の第II相部分で軟部肉腫に対してオララツマブとドキソルビシンの投与を受けた患者の5％：

^a非常に一般的: ? 10%。
^b各毒性グレードについては、NCI CTCAE 基準 (バージョン 4.03) を参照してください。
^c輸液関連反応は、57 の用語の評価に基づく複合用語です。
^d筋骨格系の痛みには、関節痛、背中の痛み、骨の痛み、脇腹の痛み、鼠径部の痛み、筋骨格系の胸の痛み、筋骨格系の痛み、筋肉痛、筋肉のけいれん、首の痛み、四肢の痛みが含まれます。

ドキソルビシンの心毒性のリスクを最小限に抑えるために、ドキソルビシンを5サイクル以上受けた両治療群の患者には、ドキソルビシンの各投与前にデクスラゾキサンの投与が許可された。全体として、治療により発症した心機能不全の割合は 7% でした。

オララツマブ (活性物質) とドキソルビシンの組み合わせで観察されるドキソルビシンについて報告されている既知の毒性には、疲労、貧血、血小板減少症、および脱毛症が含まれます。ドキソルビシン治療に関連するすべての有害事象の完全な説明については、ドキソルビシンの添付文書を参照してください。

注意：

この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の有害事象が発生する可能性があります。この場合、健康監視通知システム – NOTIVISA (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm) を通じて有害事象を報告するか、州または地方自治体の健康監視局に報告してください。

ラルトルボの薬物相互作用

オララツマブ (活性物質) とドキソルビシンの間に薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。

オララトゥマブ（活性物質）と薬用植物、アルコール、ニコチン、臨床検査および非臨床検査の間の可能性のある相互作用を調査する研究は行われていません。

オララツマブ（活性物質）と、軟部肉腫患者を含むがん患者に一般的に使用される薬剤（例えば、制吐薬、鎮痛薬、下痢止め薬、経口避妊薬など）との間の薬物相互作用を評価することを主な目的とした研究は実施されていない。

モノクローナル抗体はシトクロム P450 (CYP) 酵素や他の薬物代謝酵素によって代謝されないため、同時投与される薬物によるこれらの酵素の阻害または誘導は、オララツマブ (活性物質) の薬物動態に影響を与えるとは予想されません。同様に、オララツマブ (活性物質) は、併用投与される薬剤の薬物動態に影響を与えるとは予想されません。

ドキソルビシンなどの化学療法剤によって免疫力が低下した患者に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを投与すると、重篤または致死的な感染症を引き起こす可能性があります。

オララツマブ（活性物質）とドキソルビシンを組み合わせて投与されている患者では、生ワクチンの投与は避けるべきです。

ラルトルヴォ物質の作用

有効性の結果

オララツマブ（活性物質）の有効性は、非盲検、ランダム化、実薬対照研究である JGDG 臨床研究で実証されました。適格な患者は、放射線療法や手術による根治的治療ができない軟部肉腫、アントラサイクリンを含むレジメンが適切であったが投与されていない組織型の肉腫、PS ECOG が 0 ～ 2、および利用可能な腫瘍を持っている必要があります。 PDGFR-?の評価用の標本。調査使用試験による。

患者は、オララツマブ（活性物質）とドキソルビシンの併用投与を受ける群、またはドキソルビシンの単剤投与を受ける群に無作為（1：1）に割り付けられました。 PDGFR-?の発現（陽性対陰性）、以前の治療ラインの数（0対1以上）、腫瘍の組織型（平滑筋肉腫対滑膜肉腫対その他すべて）、およびPS ECOG（0または1対2）を使用して決定しました。患者をランダム化に割り当てます。オララツマブ (活性物質) は、疾患の進行または許容できない毒性が発現するまで、各 21 日サイクルの 1 日目と 8 日目に 15 mg/kg で静脈内注入として投与されました。

すべての患者は、最大 8 サイクルの各 21 日サイクルの 1 日目にドキソルビシン 75 mg/m2 を静脈内点滴として投与され、サイクル 5 ～ 8 ではドキソルビシンの前にデクスラゾキサンを投与することができました。患者はドキソルビシンのみを投与するようにランダム化されました。病気の進行時にオララツマブ（有効成分）が提供されました。有効性の結果の尺度は、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、および客観的奏効率（ORR）であり、RECISTバージョン1.1に従って研究者および独立したレビューによって評価されました。

合計133人の患者が無作為に割り付けられ、66人の患者がオララツマブ（活性物質）とドキソルビシンの併用群に、67人の患者がドキソルビシン群に割り当てられた。ベースライン時の人口動態と疾患の特徴は次のとおりでした。年齢中央値は 58 歳（範囲は 22 ～ 86 歳）、男性が 44%。 86% 白人、8% 黒人、3% アジア人、2% その他。 PS ECOG 0 では 56%、PS ECOG 1 では 39%。 65％は事前に化学療法を受けていない（補助療法および術前補助療法を除く）。平滑筋肉腫 38%、滑膜肉腫 1.5%、その他の組織型 61% [脂肪肉腫 17% (脱分化型脂肪肉腫 8%、粘液腫 4%、高分化型脂肪肉腫 3%、多形性脂肪肉腫 1.5%、特に特定されていない脂肪肉腫 (NOS) 1%)、11%未分化多形肉腫、5% 血管肉腫、5% 未分化 NOS 肉腫、3% 骨格外粘液状軟骨肉腫、2% 悪性末梢神経鞘腫瘍、2% 粘液線維肉腫、2% 悪性孤立性線維腫瘍、2% 子宮内膜間質肉腫、1.5% 1.5類上皮肉腫 %、線維肉腫 1.5%、低悪性度線維粘液腫 1.5%、その他の組織型 5%、各患者 1 名]。

すべての患者は転移性疾患を有しており、北米のセンターから登録されました。ドキソルビシンに無作為に割り付けられた患者のうち、30人（45％）が疾患進行時に単剤オララツマブの投与を受けた。

JGDG 臨床研究では、全生存期間の大幅な改善が実証されました。

有効性の結果を表 1 および図 1 にまとめます。

表 1 – JGDG 臨床研究における有効性結果:

CI:

信頼区間。

CR:

完全な答え。

広報：

部分的な答え。
無層化コックス^モデル。
^b独立したレビューに基づいています。

図 1 – カプランマイヤーによる全世界生存曲線:

薬理学的特徴

説明

オララトゥマブ (活性物質) の分子量はおよそ 154 kDa です。オララツマブ (活性物質) は、遺伝子操作された哺乳類 NS0 細胞で産生されます。

薬力学特性

作用機序

PDGF-?これは腫瘍細胞および間質細胞で発現され、そのシグナル伝達経路はがん細胞の増殖、転移、腫瘍微小環境において重要です。オララツマブ（活性物質）はPDGFR-αアンタゴニストです。オララトゥマブ (活性物質) は、PDGFR-α に特異的に結合し、PDGF AA、-BB、-CC の結合と受容体の活性化をブロックする、組換えヒト免疫グロブリン G サブクラス 1 (IgG1) モノクローナル抗体です。結果として、オララツマブ（活性物質）はインビトロでＰＤＧＦＲ−αを阻害する。腫瘍および間質細胞において。

さらに、オララツマブ (活性物質) は、生体内でPDGFR-α を阻害することが示されています。腫瘍細胞に侵入し、腫瘍の増殖を阻害します。

オララツマブ (活性物質) の曝露/反応関係および薬力学的反応の時間経過は不明です。

免疫原性

臨床試験サンプルでは、​​治療中に出現した抗薬物抗体と中和抗体の両方が低い頻度で検出されました。

薬物動態学的特性

吸収

オララツマブ（有効成分）は静脈内投与のみです。

分布

定常状態（Vss）における集団平均薬物動態（PopPK）モデルに基づくオララツマブ（活性物質）の分布容積（% CV）は7.7 L（16%）でした。

排除

平均 PopPK モデル (% CV) に基づくオララトゥマブ (活性物質) のクリアランスは0.56 L/日 (33%) でした。これは、平均終末期半減期約 11 日に相当します。

特殊集団における薬物動態

PopPK 分析に基づくと、年齢、性別、人種はオララツマブ (活性物質) の薬物動態に臨床的に有意な影響を与えませんでした。クリアランスと分布容積は体重と正の相関関係がありました。

腎不全

オララツマブ（活性物質）の薬物動態に対する腎不全の影響を評価するための正式な研究は行われていません。集団薬物動態分析に基づくと、軽度[計算クレアチニンクリアランス(CLcr) 60～89 mL/分、n=43]または中等度(CLcr 30)の患者におけるオララツマブ(活性物質)のクリアランスに臨床的に有意な差は観察されなかった。 -59 mL/分、n=15)、正常な腎機能を持つ患者 (CLcr ≦ 90 mL/分、n=85) と比較。重度の腎障害 (CLcr 15 ～ 29 mL/min) を有する患者に関する利用可能なデータはありません。

肝不全

オララツマブ (活性物質) の薬物動態に対する肝不全の影響を評価するための正式な研究は行われていません。集団薬物動態分析に基づくと、軽度肝障害患者におけるオララトゥマブ（活性物質）のクリアランスに臨床的に有意な差は観察されなかった[総ビリルビンが正常値（ULN）およびAST gtの上限内にある。 ULN または総ビリルビン gt;正常な肝機能を有する患者と比較して（総ビリルビンおよびAST?ULN、n=126）、ULNの1.0～1.5倍および任意のASTレベル、n=16]または中等度（総ビリルビン＞ULNの1.5～3.0倍、n=1） 。

重度の肝障害（総ビリルビンが ULN の 3.0 倍を超える、および任意の AST レベル）を持つ患者について利用可能なデータはありません。