メバチルリーフレット

この薬は、他の抗けいれん薬を使用した後に良好な結果が得られなかった患者、およびメバチルによる治療の初期段階でけいれんに関連する症状の顕著な改善が示された患者に使用されるべきです。

メバチルはどのように作用しますか?

メバチルは、カンナビノイド受容体と呼ばれる神経系の特定の受容体に対するこの薬の作用により、多発性硬化症に関連する手足の硬直を改善し、運動機能を改善する働きがあります。

メバチルの禁忌

メバチルは、カンナビノイドまたは製剤の他の成分に対して過敏症のある患者には禁忌です。

また、統合失調症や他の精神病性疾患の疑いのある、または既知の個人歴や家族歴、重度の人格障害の病歴、またはうつ病を除くその他の重大な精神障害のある患者にも禁忌です。

この薬は授乳中の女性による使用は禁忌です。

この薬は18歳未満の子供には禁忌です。

この薬は高齢者による使用は禁忌です（転倒の危険があるため）。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

この薬は、大麻タバコの常用者または依存歴のある人には禁忌です。

この薬はてんかんの治療には禁忌です。

メバチルの使い方

メバチルは必ず医師の指示に従って使用してください。ご質問がある場合は、医師または薬剤師にご相談ください。

使用前にスプレーボトルを振って、製品を使用するたびにスプレーを口の表面のさまざまな場所（頬の内側または舌の下）に向けて、交互に塗布する必要があります。

ネブライザーを開けて使用の準備をする

スプレーボトルを使用する

1. 親指と中指でボトルを持ちます。スプレートリガーに人差し指を置きます。
2. 縦に持ち、口に向けます。マウスピースを舌の下または頬の内側に向けます。スプレーするたびに口内の塗布部位を変えてください。これは、その領域の不快感を避けるのに役立ちます。
3. トリガーをしっかりと押してください。たとえ少量しかスプレーされなかったと思っても、一度に複数回スプレーしないでください。
4. 製品にキャップをします。

誤ってスプレー液が目に入った場合は、すぐに水で洗ってください。

• スプレー溶液を吸入しないでください。
• 子供やペットの近くでスプレーしないでください。
• 裸火や熱源の近くでスプレーを使用しないでください。

治療の時間、用量、期間を常に遵守し、医師の指示に従ってください。

医師の知識なしに治療を中止しないでください。

投与量

メバチルは経口使用のみであり、吸入しないでください。治療は専門の医師によって開始され、監督されなければなりません。

投与ポンプを備えたスプレーボトルは、スプレーごとに 100 マイクロリットルを放出します。 10 ml の注入により、100 μl を最大 90 回スプレーすることができます。

100 μl のスプレーごとに、2.7 mg のテトラヒドロカンナビノール (THC) と 2.5 mg のカンナビジオール (CBD) が放出されます。

理想的な用量に達するまでに最大 2 週間かかる場合があり、この間に望ましくない影響、特にめまいが発生する可能性があることに注意してください。これらの望ましくない影響は一般に穏やかで、数日以内に消えます。

用量調整期間

投与量は患者ごとに調整する必要があります。スプレーの時間と量は患者によって異なる場合があります。朝の用量は、起床から正午までの間に投与する必要があります。午後/夜の用量は、午後 4 時から就寝時間までの間に投与する必要があります。患者は医師のアドバイスに従い、午前と午後に分けて1日最大12回のスプレーを投与する必要がある。スプレーの間隔は少なくとも 15 分必要です。

メンテナンス期間

用量調整期間の後、理想的な用量に達したら、忍容性に応じて 1 日を通して用量を分配できます。スプレーの間隔は少なくとも 15 分必要です。 1 日あたり 12 スプレーを超える用量は推奨されません。

医師による分析

治療に対する反応は、4週間の治療後に医師によって分析されなければなりません。治療の初期段階で痙縮関連症状に顕著な改善が見られない場合は、治療を中止する必要があります。長期間使用した後は、定期的に医師による治療の再評価を受ける必要があります。

子供たち

メバチルは、安全性と有効性のデータが不足しているため、18 歳未満の小児や青少年への使用は推奨されません。

メバチルの使用を忘れた場合はどうすればよいですか?

忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。直ちに次の服用に進み、医師または薬剤師の指示に従って服用を続けてください。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

メバチルの予防措置

メバチルは、安全性と有効性に関するデータがないため、18 歳未満の小児や青少年への使用は推奨されません。

治療の最初の数週間、患者は軽度または中程度のめまいを経験する場合があります。この薬の使用により、失神のエピソードがいくつか観察されています。重篤な心血管疾患のある患者に対するメバチルの使用は推奨されません。

てんかんまたは再発性発作の病歴のある患者は、注意して治療する必要があります。

メバチルによる治療中に、不安、妄想、気分変化、偏執症などの精神症状が報告されていますが、これらは一般に軽度から中程度の強度であり、十分に耐えられます。

メバチルによる治療は直ちに中止し、見当識障害（混乱）、幻覚、妄想などの症状が現れた場合には患者を監視する必要があります。

腎機能や肝機能が低下している患者では、メバチルの効果が誇張されたり、効果が長引いたりする可能性があるため、これらの患者では頻繁に臨床評価を行うことが推奨されます。

筋力と運動調整が姿勢を維持するのに十分ではない患者は、メバチルの使用により痙縮が軽減されるとすぐに、転倒のリスクが増加する可能性があります。したがって、薬剤の使用については適切な医学的評価が推奨されます。このリスクに加えて、メバチルの副作用は、特に高齢の患者の場合、温かい飲み物や食べ物の準備など、個人の安全の一部の側面に影響を与える可能性があります。

不妊への影響は観察されませんでしたが、製品による治療中およびこの治療を中止した後 3 か月間は、信頼できる避妊予防策を維持することが推奨されます。

メバチルによる長期治療を突然中止した場合、考えられる影響は一時的な睡眠障害、感情障害、食欲障害の出現に限定されます。メバチルへの依存は考えにくい。

薬剤の塗布部位に不快感や潰瘍を感じた場合は、口内の塗布部位を変え、傷ついた粘膜や炎症のある粘膜には再度製品をスプレーしないことをお勧めします。長期投与の場合は、口腔粘膜の定期検査もお勧めします。怪我や持続的な痛みが観察された場合は、不快感が消えるまで投薬を中止する必要があります。

他の国に旅行する場合、この薬を持ち込むことは違法になる可能性があります。 Mevatyl を携行して旅行する前に、この薬の法的ステータスを確認してください。

この薬を乱用すると依存症を引き起こす可能性があります。

てんかんの治療には適応されていません。

18 歳未満の患者による使用は推奨されません。

高齢者には適していません（転倒の危険があるため）。

大麻タバコの常用者や依存歴のある人にはお勧めできません。

妊娠

リスクカテゴリー C. 妊娠中または授乳中の女性におけるこの薬の使用の安全性に関するデータがないため、メバチルはどうしても必要な場合にのみ妊婦に投与されるべきです。

したがって、妊娠の可能性のある男性および女性は、治療期間中および治療中止後 3 か月間、確実な避妊予防措置を講じる必要があります。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

妊娠中の使用は推奨されません。

授乳

入手可能な動物データは、乳中にメバチルが排泄されることを実証している。母乳育児中の子供に対するリスクを排除することはできないため、メバチルは授乳中は禁忌です。

メバチルの服用後に車を運転したり、機械を操作したりできますか?

メバチルは、めまいや眠気などの望ましくない影響を引き起こす可能性があり、意思決定能力や特定のタスクのパフォーマンスを損なう可能性があります。めまいや眠気などの重大な影響を経験した場合は、運転、機械の操作、または危険な活動を行わないでください。メバチルは意識喪失を引き起こす場合があることが知られていることに注意する必要があります。

薬の使用中に車の運転や機械の操作をすることはお勧めできません。

薬物相互作用

メバチルによる治療中に、CYP3A4 酵素の阻害剤（ケトコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシンなど）による治療を開始または中止した場合、さらなる用量調整が必要になる場合があります。

メバチルとリファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなどの強力な酵素誘導剤との同時使用は、可能な限り避けるべきです。必要に応じて、医師はこれらの誘発剤を中止してから 2 週間以内に用量を慎重に調整する必要があります。

鎮静効果と筋肉弛緩効果が高まるため、催眠薬や鎮静薬の使用には注意が必要です。

すでに鎮痙薬を服用している場合は、筋力の低下が起こり、転倒のリスクが高まる可能性があるため、これらの薬と一緒にメバチルを投与する場合は注意してください。

一般に、この薬の使用中、特に治療の開始時または用量を変更するときは、アルコール飲料を避けるべきです。メバチルの使用中にアルコールを摂取すると、アルコールと薬の影響が組み合わさって、運転や機械の操作能力が損なわれ、転倒の危険が高まる可能性があります。

臨床検査との相互作用

現在までのところ、臨床検査におけるメバチルの使用による干渉の発生に関するデータはありません。

食べ物との相互作用

メバチルは食物の有無にかかわらず投与できます。ただし、この薬を食事と一緒に服用すると、体が吸収する量に影響を与える可能性があります。個々の患者におけるバイオアベイラビリティの変動を最小限に抑えるために、メバチルの投与は食物摂取との関係で可能な限り標準化されるべきです。

さらに、併用薬の一部を開始または中止すると、さらなる用量調整が必要になる場合があります。

他の薬を服用している場合は、医師または歯科医に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

メバチルの副作用

曝露の最初の 4 週間で最も一般的に報告された副作用は、主に治療の初期期間に発生するめまいと疲労でした。これらの反応は一般に軽度から中等度であり、治療を続けたとしても数日以内に消失します。推奨される用量調整スケジュールを使用した場合、最初の 4 週間のめまいや疲労の発生率は大幅に減少しました。

報告された有害事象は次のとおりです。

非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% で発生します):

曝露の最初の 4 週間で最も一般的に報告された副作用は、主に治療の初期期間に発生するめまいと疲労でした。これらの反応は一般に軽度から中等度であり、治療を続けたとしても数日以内に消失します。

推奨される用量調整スケジュールを使用した場合、最初の 4 週間のめまいや疲労の発生率は大幅に減少しました。

非常に一般的な反応 (この薬を使用している患者の 10% で発生します):

• めまい。

一般的な反応 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% に発生します):

• 食欲の増減。
• うつ病、見当識障害、解離、多幸感。
• 健忘症、平衡障害、注意障害、言語筋肉の調整不良、味覚の変化または低下、極度のエネルギー不足、記憶障害、眠気;
• かすみ目;
• めまい;
• 便秘、下痢、口渇、口の灼熱感、口内炎、吐き気、口腔不快感、口腔痛、嘔吐。

まれな反応 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% に発生):

• 咽頭炎;
• 幻覚、妄想、偏執症、自殺念慮。
• 失神;
• 動悸、頻脈;
• 高血圧;
• 喉の炎症;
• 腹部（上部）の痛み、口腔粘膜の変色、口腔粘膜の機能不全、口腔粘膜の剥離、口内炎、歯の変色。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。

また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

注意: この製品は新薬であり、研究により許容できる有効性と安全性が示されていますが、たとえ正しく指示され使用されたとしても、予測できないまたは未知の副作用が発生する可能性があります。この場合は医師または歯科医師に知らせてください。

メバチルの組成

スプレー溶液 1 ml には次のものが含まれます。

テトラヒドロカンナビノール (THC)	27mg
カンナビジオール (CBD)	25mg

賦形剤

：プロピレングリコール、ペパーミントオイル、無水エタノール。

メバチルの過剰摂取

患者にメバチルを意図的に過剰摂取させた経験はない。しかし、実施されたいくつかの研究では、1日2回、20分間にわたって18回のスプレーで、過剰摂取/中毒の兆候と症状が観察されたことが示されています。これらは、めまい、幻覚、錯乱、妄想、頻脈、低血圧に伴う徐脈など、急性中毒に似た反応で構成されていました。別の研究では、1日2回18回のスプレーを行ったところ、過剰摂取により一過性の中毒性精神病が現れ、治療を中止すると解消されました。

過剰摂取の場合、治療は対症療法的かつ支持的なものでなければなりません。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。

中毒の場合、さらなる指導が必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

メバチルの薬物相互作用

テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) の 2 つの主成分、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール (THC) とカンナビジオール (CBD) は、シトクロム P ₄₅₀酵素系によって代謝されます。

テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質)のインビトロでのCYP ₄₅₀ 、CYP3A4 および CYP2C19 の主要酵素に対する阻害効果は、臨床研究で観察された最大値よりも実質的に高い濃度で発生します。リスクのある CYP3A4 基質に関連する相互作用は予想されません。

1:1% (v/v) THC 植物原薬 (BDS) と CBD BDS を用いたin vitro研究では、ヒト酵素 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 および CYP3A4 について、シトクロム P ₄₅₀酵素の関連する誘導は観察されませんでした。ヒト肝細胞に最大 1μM (314 ng/ml) の用量で投与します。

CYP3A4阻害剤ケトコナゾールによる併用治療により、THC（それぞれ1.2倍と1.8倍）、その一次代謝産物（それぞれ3倍と3.6倍）、CBD（それぞれ2倍と2倍）のC _maxとAUCが増加しました。それぞれ回）。したがって、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) による治療中に、CYP3A4 阻害剤 (例: ケトコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン) による併用薬物治療が開始または中断された場合、新たな用量調整が必要となる可能性があります。

CYP3A4 誘導剤リファンピシンによる治療後、THC の C _maxと AUC (それぞれ 40% と 20% の減少)、その一次代謝産物 (それぞれ 85% と 87% の減少)、CBD (85% の減少) が減少しました。それぞれ50%と60%の減少が観察されました。したがって、強力な酵素誘導物質（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなど）との併用治療は可能な限り避けるべきです。必要に応じて、特にインダクタを停止してから 2 週間以内に慎重に調整することをお勧めします。

催眠薬、鎮静剤、鎮静効果の可能性のある薬剤は、鎮静効果や筋肉弛緩効果に相加効果を及ぼす可能性があるため、注意が必要です。

テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を使用した鎮痙薬をすでに投与されている患者では、より高い有害事象の発生率は観察されませんでしたが、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) をこのタイプの薬剤と併用投与する場合は、以下の点に留意して予防措置を講じる必要があります。パワーと筋緊張の低下が起こり、転倒のリスクが高まる可能性があります。

メバチル食品との相互作用

アルコール飲料

テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) はアルコールと相互作用し、調整、集中力、および迅速な反応能力に影響を与える可能性があります。一般に、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を使用している間、特に治療の開始時または用量を変更するときは、アルコール飲料を避けるべきです。テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (有効成分) の使用中にアルコールを摂取すると、中枢神経系への追加的な影響により、機械の運転または操作の能力が損なわれ、転倒のリスクが高まる可能性があることを患者に通知する必要があります。

メバチルという物質の作用

有効性の結果

第 3 相試験では、最初の単盲検相では 572 人の患者を対象とし、第 2 回無作為化、プラセボ対照および二重盲検相では 241 人の患者を対象とし、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) が関連する痙縮を複数の患者に改善させることが実証されました。プラセボと比較して、NRS スケールで硬化が 0.84 (95% CI: -1.29 ～ -0.40) ポイント減少しました (p =0.0002)。以下の図を参照してください。また、この研究では、けいれんの頻度 (p=0.005)、睡眠の質 (plt;0.0001)、およびBarthel指数によって評価された機能性 (p=0.007) の改善が報告されました。

時間による平均IVRS 専門 NRS のベースラインからの変化 (二重盲検 [フェーズ B])

研究期間（無作為化から1週間）

Wadeらは、147人の患者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験で、テトラヒドロカンナビノール+カンナビジオール（活性物質）の使用がプラセボと比較して多発性硬化症に関連する痙縮を22.79mm改善することを示した（p=0.001） 95% CI -35.53 ～ -10.07)、VAS ラダーを 6 週間使用した場合。評価された個人の 47% 以上が痙縮の有意な臨床的改善 (>30%) を示し、オッズ比はプラセボと比較して投薬が有利な 7.2 でした。

薬理学的特性

薬力学特性

作用機序

ヒトエンドカンナビノイドシステム (ECS) の一部として、カンナビノイド受容体 CB1 および CB2 は主に神経終末に存在し、シナプス機能の逆行性制御に役割を果たします。 THC は CB ₁および CB ₂受容体で部分アゴニストとして作用し、神経伝達物質の効果を調節できる (たとえば、グルタミン酸などの興奮性神経伝達物質の効果を低下させる) エンドカンナビノイドの効果をシミュレートします。

MSおよび痙縮の動物モデルでは、CB受容体アゴニストが四肢の硬直を回復し、運動機能を改善することが示されています。これらの影響はCB受容体拮抗薬によって妨げられ、CB1ノックアウトマウスはより重度の痙縮を示します。 CREAE (慢性再発性実験的自己免疫性脳脊髄炎) のマウスモデルでは、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) により、用量に関連した後肢の硬さの減少が生じました。

臨床経験

テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) は、1500 人を超える MS 患者を対象に、最長 19 週間続く対照臨床研究において、1 日あたり最大 48 回のスプレーの用量で研究されています。多発性硬化症 (MS) による中等度から重度の痙縮患者の症状を改善するためのテトラヒドロカンナビノール + カンナビジオールの有効性と安全性を評価するパイロット研究では、有効性の主な尺度は 0 から 10 までの数値評価尺度 (NRS) でした。ポイントでは、患者は過去 24 時間の痙縮関連症状の平均レベルを示しました。0 は痙縮がないことを示し、10 は考えられる最悪の痙縮に対応します。

6週間の治療期間にわたる最初のプラセボ対照第3相試験では、プラセボとの差は統計的に有意に達したが、治療間の臨床差はNRS 0で0.5～0.6ポイントであった。-10ポイントは臨床的関連性が疑わしい。反応者の分析では、NRS スコアの 30% 以上の低下という基準を使用した場合、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) で 40%、プラセボで 22% が治療に反応しました。 2回目の14週間の第3相試験では、有意な治療効果は示されなかった。 NRSスコアにおけるプラセボとの差は0.2ポイントでした。

一部の患者における臨床的に有用な治療効果は、平均変化の分析における反応のない患者からのデータによって部分的に覆い隠される可能性があると仮定されました。 NRS スコアと患者の全体的な変化の印象 (PGI) を比較する分析では、19% の NRS 反応が PGI の臨床的に適切な改善を表し、28% の反応が PGI の「非常に改善」を表すと推定されました。上述の 2 つの研究の事後探索的プール分析では、20% NRS 反応閾値を使用した 4 週間の研究期間により、30% 減少として定義される最終的な反応が予測されました。

3 番目の第 3 相試験では、無作為化の前に 4 週間の正式な治療試験が組み込まれました。この研究の目的は、治療に対する初期反応が得られた患者において治療を継続することの利点を評価することでした。 MSおよび難治性痙縮を患う572人の患者に、テトラヒドロカンナビノール+カンナビジオール（活性物質）を単盲検法で4週間投与した。 4週間の積極的な治療後、273人が痙縮症状のNRS少なくとも20％減少を達成し、そのうち241人が無作為化の開始基準を満たし、NRSのベースラインからの平均変化は-3.0ポイントで10ポイントであった。その後、これらの患者は、12週間の二重盲検段階で積極的な治療を継続するか、プラセボに切り替えるかに無作為に割り付けられ、合計16週間の治療が行われました。

二重盲検段階中、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオールを投与されている患者の平均 NRS スコアは概ね安定していました (NRS スコアのランダム化からの平均変化は -0.19) が、プラセボに切り替えた患者の平均 NRS スコアは増加しました (NRS スコアの平均変化は + 0.64、変化中央値は +0.29)。治療群間の差^*は 0.84 (95% CI: -1.29; – 0.40) でした。

^*センター、ベースラインNRS、および外来状態に関連した調整された差異。

4週目のスクリーニングでNRSスコアが20％減少し、研究を継続してランダム化治療を受けた患者のうち、74％（テトラヒドロカンナビノール+カンナビジオール（活性物質））と51％（プラセボ）でNRSスコアの30％減少が達成されました。 16週目。

12 週間のランダム化段階の結果を二次アウトカムとして以下に示します。副次アウトカムのほとんどはNRSスコアと同様のパターンを示し、テトラヒドロカンナビノール+カンナビジオール（活性物質）の投与を継続した患者は最初の4週間の治療期間から観察された改善を維持したが、プラセボに変更した患者は低下した。

12 週間のランダム化フェーズの結果の表

痙性の修正されたアシュワース スコア	メバチル -0.1	プラセボ +1.8
	調整後差 -1.75 (95% CI -3.80、0.30)
けいれんの頻度 (1 日あたり)	メバチル -0.05	プラセボ +2.41
	調整後差 -2.53 (95% CI -4.27、-0.79)
痙縮による睡眠障害	メバチル -0.25	プラセボ +0.59
(NRS は 0 から 10)	調整後差 -0.88 (95% CI -1.25、-0.51)
時間を計って10メートル歩く	メバチル -2.3	プラセボ +2.0
(秒)	調整後差 -3.34 (95% CI -6.96、0.26)
運動指数（腕と脚）	治療群間で差は観察されなかった
日常生活のアクティビティ by Barthel	改善のオッズ比 (OR): 2.04

被験者の全体的な変化の印象（OR=1.71）、介護者の全体的な変化の印象（OR=2.40）、および医師の全体的な変化の印象（OR=1.96）は、プラセボと比較してテトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール（活性物質）の統計的に有意な優位性を示しました。

長期治療を継続することの利点は、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオールを長期投与された被験者を対象とした無作為化並行群プラセボ対照離脱試験で研究されました。研究前のテトラヒドロカンナビノール + カンナビジオールの平均使用期間が 3.6 年であった 36 人の患者が、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール治療を継続する群と 28 日間のプラセボに切り替える群に無作為に割り付けられました。主要評価項目は、無作為化治療の初日からNRSの20％増加または無作為化治療の早期中止までの時間として定義される治療失敗までの時間でした。テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) で治療された患者の 44%、プラセボで治療された患者の 94% が治療失敗を経験しました。リスク比 0.335 (95% CI: 0.16; 0.69)。

乱用の可能性を特定するために計画された研究では、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を 4 回スプレーで一度に投与した場合、プラセボと大きな違いはありませんでした。テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を一度に 8 ～ 16 回スプレーする高用量では、合成 THC であるドロナビオールの同等用量と比較して乱用の可能性は示されていません。補正 QT 間隔 (QTc) 研究では、テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を 1 日 2 回、20 分間スプレー 4 回という用量は十分に忍容性を示しましたが、1 日 2 回 20 分間スプレー 18 回というかなり治療量を超える用量では、重大な精神活性障害と認知障害を引き起こしました。

薬物動態学的特性

吸収

テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) (スプレー 4 回) の投与後、THC と CBD は非常に迅速に吸収され、1 回の経口投与から 15 分後に血漿中に現れます。テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を使用すると、10.8 mg の THC を単回投与した後、約 45 ～ 120 分で平均_Cmaxが約 4 ng/ml に達しました。これは一般に忍容性が高く、重大な精神活性の証拠はほとんどありませんでした。

テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を食物と同時投与した場合、THC の平均 C _maxおよび AUC (曲線下面積) は、絶食状態と比較して 1.6 倍および 2.8 倍高かった。 CBD の対応するパラメーターは 3.3 倍と 5.1 倍に増加しました。

患者の間では、薬物動態パラメータには大きなばらつきがあります。絶食条件下でテトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を単回投与 (スプレー 4 回) した後、平均血漿 THC レベルは C _max (範囲 0.97 ～ 9.34 ng/ ml)、AUC の CV は 58.5% (範囲 4.2 ～ 30.84 ng*h/ml)。同様に、CBD の CV パーセンテージは、同じパラメータでそれぞれ 64.1% (範囲 0.24 ～ 2.57 ng/ml) および 72.5% (範囲 2.18 ～ 14.85 ng*h /ml) でした。連続9日間の投与後、同じパラメータのパーセンテージCV値は54.2%（C _max範囲 = 0.92-6.37 ng/ml）および37.4%（AUC _0-α = 5.34-15.01 h*ng/ml）でした。 THCの場合は75.7%（_最大C範囲 = 0.34〜3.39 ng/ml）、CBDの場合はそれぞれ46.6%（AUC _0-? = 2.40〜13.19 h*ng/ml）でした。

単回投与および反復投与後の患者の薬物動態パラメーターには高度のばらつきがあります。テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を単回投与として 4 回スプレーした 12 人の被験者のうち、9 日間の複数回投与後に 8 人が C _maxの減少を示し、3 人が増加を示しました (1 人が脱落)。 CBDでは、7人が複数回投与後にC _maxの減少を示し、4人が増加を示しました。

テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を経口投与すると、THC および他のカンナビノイドの血漿レベルは、同様の用量でカンナビノイドを吸入した後に達成されるレベルと比較して低くなります。 8 mg 用量の気化 THC 抽出物を吸入投与すると、投与後数分で平均血漿_Cmaxが 100 ng/ml を超え、顕著な精神活性が生じました。

テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質)、蒸発 THC 抽出物および燻製大麻の薬物動態パラメーターを示す表

分布

カンナビノイドは親油性が高いため、すぐに吸収され、体脂肪に分散されます。テトラヒドロカンナビノール + カンナビジオール (活性物質) を口腔内投与した後に得られる血中濃度は、吸収が遅く、脂肪組織への再分布が速いため、同じ用量の THC を吸入した場合よりも低くなります。さらに、一部の THC は、CBD が 7-OH CBD になるのと同様に、肝臓で初回通過代謝を受けて THC の一次代謝産物である 11-OH-THC になります。 THC のタンパク質結合は高い (~97%)。 THC と CBD は脂肪組織に最​​大 4 週間保存され、そこから治療量以下のレベルでゆっくりと放出されて血液循環に戻り、代謝されて尿や糞便を通じて排泄されます。

代謝

THCとCBDは肝臓で代謝されます。さらに、一部の THC は、CBD が 7-OH-CBD になるのと同様に、肝臓での初回通過代謝を受けて THC の主な代謝産物である 11-OH-THC になります。ヒト肝臓の P ₄₅₀ 2C9 アイソザイムは、一次代謝産物である 11-OH-THC の生成を触媒し、その後肝臓によって 11-ノル-カルボキシ-β などの他の化合物に代謝されます。 ⁹ -thc (THC -COOH)、ヒトの血漿および尿中に最も豊富な代謝産物。サブファミリー P ₄₅₀ -3a は、他の二次ヒドロキシル化代謝産物の形成を触媒します。 CBD は非常に代謝されており、尿中に 33 を超える代謝物が確認されました。主な代謝経路は、C-7 での水酸化と酸化であり、続いてペンチラとプロネラ グループで追加の水酸化が続きます。同定された主な酸化代謝産物はCBD-7-オイコ酸で、これにはヒドロキシエチル側鎖が含まれています。

シトクロム P ₄₅₀の酵素系による薬物相互作用と代謝に関する情報については、セクション 4.5 を参照してください。

排除

テトライドロカナビノール + カンナビジオール (活性物質) を使用した臨床研究から、ノンコンパートメント分析により、2 剤投与後の一次血漿終末排出半減期は、THC については 1.94、3.72、および 5.25 時間、CBD については 5.28、6.39 および 9.36 時間であることが示されています。 、それぞれ4回および8回スプレーします。

文献によると、血漿経口カンナビノイドの除去は二相性であり、最初の半減期は約 4 時間、最終的な除去半減期は約 24 ～ 36 時間以上です。カンナビノイドは体全体に分布し、脂溶性が高く、脂肪組織に蓄積します。脂肪組織のカナビノイドの放出は、長期にわたる最終排出半減期の原因となります。

前臨床安全性

非臨床研究への影響は、ヒトへの最大曝露量と比較して過度に十分な展示でのみ観察され、臨床使用との関連性が低いことを示しています。

テトライドロカナビノール + カンナビジオール (活性物質) に含まれる THC および CBD 抽出物を用いて実施された生殖毒性研究では、動物の数、雄と生殖能力のある雌の数、または交尾指数または生殖能力指数に関して、雄または雌の生殖能力に悪影響を及ぼさないことが示されました。男性生殖能力において「影響のない」用量レベル 25 mg/kg/日 (150 mg/m ² ) で、精巣の絶対重量の減少が見られました。ラットの研究における、胎児および初期胎児の生存に影響を与える「影響のない」用量レベルは、約 1 mg/kg/日 (6 mg/m ² ) であり、これは、考えられる用量レベルに近いか、それよりも低いです。 + カンナビジオール (有効成分)。ヒトで考えられる最大用量レベルよりもかなり過剰な用量レベルでラットまたはウサギにおいて催奇形性活性を示唆する証拠はなかった。しかし、ラットの出生前および出生後の研究では、2 および 4 mg/kg/日 (それぞれ 12 および 24 mg/m2) の用量では、子の生存と授乳行動が損なわれました。文献データは、THC および/または CBD が精子の数と運動性に及ぼす悪影響を実証しました。

動物実験では、予想通り、カンナビノイドの親油性の性質により、母乳中にかなりのレベルのカンナビノイドが検出されました。繰り返し投与すると、カンナビノイドは母乳に集中します（血漿レベルの 40 ～ 60 倍）。通常の臨床用量を超えた用量は、乳児の成長率に影響を与える可能性があります。

Mevathlストレージケア

保存管理

+2°Cと+8°Cの間（冷凍中）を節約します。

スプレーボトルを開いて使用するときは、冷蔵保管は必要ありませんが、25 ^oを超える温度で保管しないでください。薬は直立して保管する必要があります。

開いた後、この薬は室温で28日間有効です。

有効期限

製造日からカウントされた24か月。

バッチ番号と製造および有効性の日付

：パッケージを参照してください。

使用期限を過ぎた薬は使用しないでください。元のパッケージに入れて保管してください。

物理的および感覚的特性

メバチルは、ポリプロピレン浸漬チューブとポリエチレンキャップで覆われたエラストマーボトルネックを備えた投与ポンプを備えた、琥珀色のガラススプレーボトル（10 mLボトルにはプラスチック覆い型のアンバーガラスがあります）の黄色/茶色の溶液です。投与ポンプは、スプレーして100 Lを放出します。 10 mlのプレゼンテーションは、最大90のドライブ（スプレー）100を活性化した後にリリースできますか？

使用前に薬剤の外観を観察してください。使用期限内であっても薬の外観に変化があった場合は、医師または薬剤師に相談して使用の可否を確認してください。

すべての薬は子供の手の届かないところに保管してください。

メヴァチルの法的なことわざ

MS-1,6977.0003.001-4

担当薬剤師:

ドラ
CRF -SP No 10.078

輸入者:

Beaufour Ipsen Pharmaceutical LTDA。
Eng。

製造元:

GW Pharma Ltd
ヒストン、ケンブリッジ、CB24 9bz、イギリス。