生合成チクロピジン塩酸塩リーフレット

出典: 薬剤 Ticlid ^®のプロフェッショナル インサート。

塩酸チクロピジンの禁忌 – Biosintética

この薬は以下の人には使用が禁忌です。

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塩酸チクロピジンの使用方法 – Biosintética

錠剤は噛まずに、液体と一緒に、食事中に、経口的に服用してください。

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塩酸チクロピジンの投与量

成人での使用

1日2粒、食事中に摂取してください。

冠状動脈ステント移植後の亜急性閉塞の予防の場合、治療はステント移植の直前または直後に開始でき、1日100〜325mgのアスピリン（アセチルサリチル酸）と組み合わせて約1か月間（1日2錠）継続する必要があります。

非推奨の経路で投与された塩酸チクロピジン（活性物質）の影響に関する研究はありません。したがって、この薬の安全性と有効性を考慮すると、投与は経口的にのみ行う必要があります。

特別な集団

「塩酸チクロピジンの使用上の注意」の項目を参照してください。

この薬は割ったり噛んだりしないでください。

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塩酸チクロピジンの予防措置 – Biosintética

血液学的および出血性の副作用が観察されており、通常は重篤で、時には致命的な結果をもたらします。

このような深刻な影響は、以下に関連している可能性があります。

ただし、ステント移植の場合は、医師の指示に従って、チクロピジン (活性物質) とアセチルサリチル酸 (1 日あたり 100 ～ 325 mg) を約 1 か月間併用することができます。

血液学的管理

塩酸チクロピジン（活性物質）による治療の最初の 3 か月間、患者は治療開始時から全血球計算（血小板数を含む）を実行し、最初の 3 か月間は 2 週間間隔で、その後は全血球計算を行う必要があります。 3 か月前に治療を中断した場合は、塩酸チクロピジン (活性物質) を中止してから 15 日後。

好中球減少症（好中球1500個/mm ³未満）または血小板減少症（血小板100,000個/mm ³未満）が確認された場合は、治療を中止し、正常値に戻るまで血液学的パラメーターを監視する必要があります。

臨床管理

すべての患者は、特に治療開始から最初の 3 か月間、副作用の兆候や症状がないか注意深く監視する必要があります。

患者には、好中球減少症（発熱、喉の痛み、口腔粘膜の潰瘍）、血小板減少症または止血の変化（長期または異常な出血、斑状出血、紫斑、暗色便）および肝炎（黄疸、暗色尿を含む）に関連する可能性のある徴候や症状について説明を受ける必要があります。そして軽い便）。

これらの症状が現れた場合には、治療を中止し、直ちに医師の診察を受けるよう患者に警告する必要があります。

治療を再開するかどうかの決定は、臨床検査および臨床検査の結果によって決まります。

血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）の臨床診断は、血小板減少症、溶血性貧血、神経症状、腎機能障害、発熱の存在を特徴とします。発症は突然である場合があります。ほとんどの場合、TTP は治療後最初の 8 週間以内に検出されました。

死亡のリスクを考慮すると、TTP が疑われる場合には専門家チームによるモニタリングが推奨されます。血漿交換治療は予後を改善することができます。

チエノピリジン間の交差感度

チエノピリジン間の交差感受性が報告されているため、患者は別のチエノピリジン（クロピドグレル、プラスグレルなど）に対する過敏症の病歴について評価される必要があります。

チエノピリジンは、発疹、血管浮腫などの軽度から重度のアレルギー反応、または血小板減少症や好中球減少症などの血液反応を引き起こす可能性があります。

以前にチエノピリジンに対してアレルギー反応および/または血液学的反応を発症したことのある患者は、別のチエノピリジンに対して同じ反応または別の反応を発症するリスクが高い可能性があります。交差感度モニタリングをお勧めします。

止血

塩酸チクロピジン (活性物質) の使用は、出血のリスクが高い患者には注意して行う必要があります。原則として、チクロピジン（活性物質）は、ヘパリン、経口抗凝固薬、抗血小板薬と併用すべきではありません。

併用治療の例外的なケースでは、出血時間を定期的に測定するなど、臨床的および血液学的管理に注意を払う必要があります。

待機的外科的介入の場合は、可能な限り、チクロピジン (活性物質) による治療を手術の少なくとも 10 日前に中止する必要があります。

外科的緊急事態では、以下の対策を単独または組み合わせて行うことで、出血のリスクと出血時間の延長を軽減できます。

0.5～1.0mg/kgのメチルプレドニゾロンIV投与（反復可能）。デスモプレシン 0.2～0.4 mcg/kg IV;濃縮血小板の投与。

塩酸チクロピジン（有効成分）は肝臓で広く代謝されるため、肝不全患者への使用には注意が必要であり、肝機能障害がある場合には肝機能検査を実施する必要があります。肝炎または黄疸の場合は治療を中止する必要があります。

機械を運転および操作する能力への影響

チクロピジン（活性物質）に対するめまいなどの副作用により、機械の運転や操作が困難になる場合があります。

妊娠と授乳

妊婦におけるチクロピジン（活性物質）の安全性は確立されていません。塩酸チクロピジン（有効成分）は、絶対に必要な場合を除き、妊婦には使用しないでください。

ラットを使った研究では、チクロピジン（活性物質）が乳中に排泄されることが示されています。授乳中の女性に対するチクロピジン (活性物質) の安全性は確立されていません。厳密な適応がある場合を除き、塩酸チクロピジン（有効成分）は授乳中の女性には投与しないでください。

妊娠リスクカテゴリー：B.

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

特別な集団

お年寄り

主な臨床研究には、平均年齢64歳のサンプルが含まれていました。チクロピジン（活性物質）の薬物動態は高齢患者では変化しますが、500 mg/日の用量の薬理学的および治療的活性は患者の年齢の影響を受けません。

子供たち

小児集団における安全性と有効性は確立されていません。

肝機能障害のある患者への使用

チクロピジン（活性物質）は肝臓で広範囲に代謝されるため、肝機能障害のある患者には注意して使用する必要があります。患者が肝炎または黄疸を発症した場合は、治療を中止し、肝機能検査を監視する必要があります。

腎機能障害のある患者への使用

腎機能障害のある患者の経験は限られています。対照臨床研究では、軽度の腎機能障害のある患者では予期せぬ問題は見つかりませんでしたが、より重度の腎機能障害のある患者では用量調整の経験がありません。

ただし、腎機能障害のある患者ではチクロピジン（活性物質）の用量を減らすか、出血や造血の問題が発生した場合は治療を中止する必要がある場合があります。

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塩酸チクロピジンの副作用 – Biosintética

血液およびリンパ系の障害

塩酸チクロピジン（活性物質）で治療を受けた一過性脳虚血発作/脳卒中患者2,048人を対象に実施された2つの大規模臨床研究（CATSおよびTASS多施設共同臨床研究）では、血球数が注意深く監視されました。

一般

重度の好中球減少症を含む好中球減少症。

重度の好中球減少症または無顆粒球症のほとんどの症例は、チクロピジン（活性物質）による治療後最初の 3 か月以内に発現しました（血球モニタリングが必要）。骨髄により、骨髄前駆体の減少が明らかになりました。

レア

血栓性血小板減少性紫斑病、髄質形成不全または汎血球減少症。

普通でない

血小板減少症が単独で発生するか、例外的に溶血性貧血を伴う。

神経系

頭痛、めまい、末梢神経障害が報告されています。

血管障害

治療中に、主に血腫または斑状出血および鼻出血などの出血合併症が発生する可能性がありますが、これらに限定されません。術前または術後の出血の症例が報告されています。脳内出血、血尿、結膜出血も報告されています。

胃腸障害

最も一般的に報告された反応は下痢で、次いで吐き気が多かった。下痢は通常、軽度かつ一過性であり、主に治療開始から最初の 3 か月間に発生します。これらの症状は、治療が継続中であっても、通常 1 ～ 2 週間以内に解消されます。大腸炎（リンパ球性大腸炎を含む）を伴う重度の下痢の症例は非常にまれに報告されています。影響が重度で持続する場合は、治療を中止する必要があります。

胃十二指腸潰瘍も報告されています。

皮膚および皮下組織の疾患

皮膚発疹、特に斑状丘疹性または蕁麻疹の症例が報告されており、しばしばかゆみを伴います。このような症状は通常、治療後最初の 3 か月以内に現れ (平均発症時間: 11 日)、全身化する可能性があります。治療を中止すると、皮膚反応は数日以内に治まります。これらの皮膚の発疹は一般化する可能性があります。多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、ライエル症候群のまれな症例が報告されています。

剥離性皮膚炎、湿疹/皮膚炎も報告されています。

肝胆道疾患

チクロピジン（活性物質）による治療には、肝酵素の増加が伴いました。アルカリホスファターゼおよびトランスアミナーゼの増加（単独または非単独）（正常限界の2倍を超える発生率）が両群（チクロピジン（活性物質）およびプラセボ）で観察されました。

チクロピジン（活性物質）による治療では、ビリルビンのわずかな増加も伴いました。

レア

治療開始から最初の数か月における肝炎（細胞溶解性肝炎および/または胆汁うっ滞性肝炎）。治療中止後の経過は概ね良好でした。ただし、非常にまれに死亡例も報告されています。劇症肝炎の症例も報告されています。

免疫系障害

非常に珍しい

さまざまな症状を伴う免疫反応（アレルギー反応、アナフィラキシー、関節痛、アレルギー性肺炎、血管炎、ループス症候群、クインケ浮腫、腎不全を引き起こすこともある過敏性腎症、好酸球増加症など）。

未知

薬物過敏症 チエノピリジン間の交差反応（クロピドグレル、プラスグレルなど）。

一般的な障害

非常に珍しい

孤立した発熱。

研究室の変更

血液学的

チクロピジン（活性物質）による治療中に、好中球減少症、およびよりまれに汎血球減少症、さらには血小板減少症単独、または例外的に溶血性貧血との関連が報告されています。

肝臓

チクロピジン (活性物質) の使用は、アルカリホスファターゼ、トランスアミナーゼ (正常限界の 2 倍以上)、およびビリルビン (わずかな増加) の単独または非単独の上昇を伴う場合があります。

調査

チクロピジン（活性物質）による慢性治療は、血清コレステロールおよびトリグリセリドの増加に関連する可能性があります。 HDL-C、LDL-C、VLDL-C、およびトリグリセリドのレベルは、治療の 1 ～ 4 か月後に 8 ～ 10% 増加する可能性がありますが、治療を継続してもさらに進行することはありません。リポタンパク質サブフラクションの関係 (特に HDL-LDL 比) は変化しません。

臨床試験の結果では、この効果は年齢、性別、アルコール摂取量、糖尿病とは無関係であり、心血管リスクには影響を及ぼさないことが証明されています。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – Notivisa (www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm)、または州または地方自治体の健康監視機関に通知してください。

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塩酸チクロピジンの薬物相互作用 – Biosintética

出血リスクを高める関連性

出血リスクに関連する薬剤

潜在的な相加効果により出血のリスクが増加します。出血のリスクを伴う薬剤の併用は注意が必要です。

非ステロイド性抗炎症薬

抗血小板活性の増加と胃十二指腸粘膜に対するNSAIDの影響による出血リスクの増加。

患者にとって抗炎症薬の使用が不可欠な場合は、臨床および検査室での慎重な管理を実施する必要があります。

抗血小板剤

出血リスクの増加（抗血小板活性の増加）。関連が避けられない場合は、患者を臨床および検査室で厳密に管理する必要があります。

経口抗凝固薬

抗凝固作用とチクロピジン（活性物質）の抗血小板活性の組み合わせにより、出血リスクが増加します。これらの薬物が必要な場合は、厳密な臨床的および生物学的管理を実施する必要があります。

ヘパリン

出血リスクの増加（抗凝固作用と抗血小板作用の組み合わせ）。関連性を処方する必要がある場合、患者は慎重な臨床的および生物学的管理（APTTを含む）を受けなければなりません。

ペントキシフィリン

出血のリスクが高まるため、ペントキシフィリンとチクロピジン（活性物質）の併用投与は注意して行う必要があります。

サリチル化誘導体（アセチルサリチル酸を含む）、全身経路

抗血小板効果とサリチル化誘導体の胃十二指腸粘膜に対する損傷作用の合計により、出血リスクが増加します。患者に対する厳密な臨床管理および検査室管理が必要です。ステント留置の場合。

特別な注意が必要な協会

テオフィリン

過剰摂取のリスクを伴う血漿テオフィリンレベルの上昇の可能性（テオフィリン血漿クリアランスの低下）。厳密な臨床管理と、必要に応じてテオフィリン血漿レベルの測定を実行する必要があります。チクロピジン（活性物質）による治療中および治療後にテオフィリンの用量を調整します。

ジゴキシン

ただし、治療効果に影響を与えることなく、ジゴキシンの血漿レベルが低下する可能性があります (約 15%)。

フェノバルビタール

健康なボランティアを対象とした研究では、フェノバルビタールの慢性投与がチクロピジン（活性物質）の抗血小板作用に及ぼす影響は示されなかった。

フェニトイン

インビトロ研究では、チクロピジン（活性物質）がフェニトインの血漿タンパク質への結合を変化させないことが示されています。ただし、生体内研究は行われていません。

チクロピジン（活性物質）を同時処方した場合、フェニトインレベルの上昇とフェニトイン毒性に関するまれな報告があります。併用投与には注意が必要であり、チクロピジン（有効成分）の投与開始時または中止時には血清フェニトイン濃度を測定する必要があります。

S-ケタミン

チクロピジン (活性物質) と S-ケタミンの同時投与は、主に CYP2B6 によって媒介される代謝の阻害により、血漿 S-ケタミン レベルを増加させる可能性があります。

その他の薬

塩酸チクロピジン（活性物質）は、β遮断薬、カルシウムチャネル拮抗薬、利尿薬と併用されましたが、臨床的に重大な相互作用は観察されませんでした。

in vitro研究では、チクロピジン (活性物質) が血漿タンパク質 (98%) に可逆的に結合しますが、プロプラノロール (血漿タンパク質に高度に結合する薬剤) の結合とは相互作用しないことが示されています。

非常にまれに、血中シクロスポリン濃度の低下が報告されています。したがって、チクロピジン（活性物質）と同時投与する場合は、シクロスポリンレベルを監視する必要があります。

薬 – 臨床検査

塩酸チクロピジン（有効成分）の使用により検査室に変化が生じる可能性があります。したがって、医学的なモニタリングが推奨されます。

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塩酸チクロピジンの食品との相互作用 – Biosintética

現在までのところ、塩酸チクロピジン (活性物質) の作用における食品の干渉に関するデータはありません。

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塩酸チクロピジンの作用 – Biosintética

有効性の結果

チクロピジン（有効成分）は、アセチルサリチル酸（aas）や非ステロイド性抗炎症薬とは異なる作用機序を持つ抗血小板薬です。チクロピジン（活性物質）は、脳卒中を経験した患者の血栓性脳卒中のリスクを軽減することが示されています。この薬剤は、冠状動脈ステント移植（aasと併用）を受ける患者に適応されます。

好中球減少症または無顆粒球症に関連するリスクのため、チクロピジン（活性物質）は、必要に応じて、aas に耐性のない患者にのみ使用する必要があります。血栓塞栓性疾患に対するチクロピジン（活性物質）の予備使用は、冠状動脈「ブリッジ」患者のグラフト開存性の維持、血液透析「療法」を受けている患者の部位へのアクセスの開通性の維持、虚血性心疾患患者の運動能力の向上における有用性を実証しました。術後の深部静脈血栓症を予防します。

チクロピジン（活性物質）は、心血管死亡、心筋梗塞の予防、鎌状赤血球貧血の発症（「鎌状赤血球」発症）時の血管閉塞の予防にも役立つ可能性があります。これらの分野におけるチクロピジン（活性物質）の臨床有用性を評価するには、最終的な研究が必要です。 (Anon、2002; Panak E et al、1983; Johnson M et al、1977; Knudsen JB、Gormsen J、1979; David JL et al、1979; O´Brien JR、1978; Thebault JJ et al、1975)。

抗血小板療法とプラセボまたは代替抗血小板療法を比較した研究のメタアナリシスは、この療法が高リスク患者の心筋梗塞、脳卒中、または血管または未知の原因による死亡に対して効果的な予防法を提供することを示しています（Anon、2002）。このメタ分析は、Antithrombotic Trialists’ Collaborationグループ (英国に拠点) によって開発されました。これは、1997 年 9 月以前に入手可能な研究を対象とした無作為化研究であり、135,000 人の患者が参加し、抗血小板薬とプラセボを比較する 287 件の研究から構成されていました (197 件の研究) (Panak E、1983)。 77,000人の患者が異なる抗血小板療法を比較（90件の研究）。

対象となる患者は、心筋梗塞（MI）、以前のMI、急性脳卒中、以前の脳卒中、またはその他の高リスク状態（安定狭心症、心房細動、動脈疾患など）など、高リスクにさらされた血管イベントまたは状態に従ってグループ化されました。周辺機器）。

全（血管）死亡、非致死的AMI、または非致死的脳卒中は、対照群に割り当てられた患者72,139人中9502人（13.2％）と比較して、抗血小板療法群では患者71,912人中7705人（10.7％）で発生した（p0.0001未満）。抗血小板療法を受けたグループでは、血管関連の原因による死亡リスクが15%減少しました。非致死的なMIのリスクは34%減少し、非致死的な脳卒中のリスクは25%減少します。

全体として、抗血小板療法は、急性脳卒中を除くすべてのカテゴリーの高リスク患者において、重篤な血管イベントのリスクを約 25% 比例的に減少させました。少なくとも 1 件の出血性脳卒中を報告した研究では、致死的または非致死的出血性脳卒中が 22% 増加し (p 未満 0.01)、致死的および非致死的脳卒中が 30% 減少しました (p 未満 0.01)。 0001) 脳卒中の絶対リスクが大幅に減少しました。

急性脳卒中患者のうち、1000 人中 9 人で重篤な血管イベントのリスクが絶対的に減少した (p=0.0009)。比較すると、AMI、以前のAMI、脳卒中またはその他の病歴を有する患者1000人では、リスクが22件から38件に減少した(すべてp値0.0001未満)。 AAS は研究された最も一般的な抗血小板薬であり、1 日の用量 75 ～ 150 ミリグラム (mg) は、少なくとも高用量と同等の効果がありました。

クロピドグレルは、AAS と比較して血管イベントをさらに 10% 減少させることが示され、チクロピジン (活性物質) は AAS よりも 12% 大きな減少をもたらしました。ジピリダモールをaasに添加しても有意な効果はありませんでした。

著者らはまた、彼らの発見が、急性脳卒中と推定される際の抗血小板療法の導入と、抗血小板療法の長期継続を裏付けるものであると指摘した。 (Anon、2002; Panak E et al、1983; Johnson M et al、1977; Knudsen JB、Gormsen J、1979; David JL et al、1979; O´Brien JR、1978; Thebault JJ et al、1975)。

参考文献

1 Anon: 高リスク患者の死亡、心筋梗塞、脳卒中を予防するための抗血小板療法のランダム化試験の共同メタ分析。抗血栓薬トライアル担当者のコラボレーション。 BMJ 2002; 324:71-86。
2 Panak E、Mafrand JP、Picard-Fraire C、他: チクロピジン: 血栓症とその合併症の予防と治療が期待されています。止血 1983; 13:1-52。
3 Johnson M、Walton PL、Cotton RC 他: 血小板機能の新規阻害剤であるチクロピジンの薬理学的評価。スロンブ・ヘモスト 1977; 38:64。
4 クヌーセン JB アンプ; Gormsen J: インビトロでの正常ボランティアおよび血小板過剰凝集性患者における血小板機能に対するチクロピジンの効果。トロンボ解像度 1979; 16:663-671。
5 David JL、Monfort F、Herion F、他: 正常被験者の血小板機能に対するトリクロピジンの 3 つの用量レベルの効果を比較。スロンブ・レス 1979; 14:35-49。
6 オブライエン JR、イーザリントン メリーランド州、アンプ;シャトルワース RD: チクロピジン。抗血小板薬：ヒトボランティアにおける効果。スロンブ・レス 1978; 13:245-254。
7 Thebault JJ、Blatrix CE、Blanchard JF、他: ヒトにおける新しい血小板凝集阻害剤であるチクロピジンの効果。クリン・ファーマコール・サー 1975; 18:485-490。

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薬理学的特徴

薬力学特性

塩酸チクロピジン（活性物質）は、血小板の凝集と血小板因子の放出を阻害する抗血小板薬です。この阻害は投与量と投与時間に依存し、出血時間の延長に反映されます。

チクロピジン (活性物質) は、 in vitro では顕著な作用を示さず、 in vivoでのみ作用します。しかし、活性代謝物が循環しているという証拠はありません。

塩酸チクロピジン (活性物質) は、血小板膜へのフィブリノーゲンの ADP 依存性結合を阻害することにより、血小板凝集を妨げます。その作用には、アセチルサリチル酸で起こるようなシクロオキシゲナーゼの阻害は含まれません。血小板サイクリック AMP は、チクロピジン (活性物質) の作用機序には関与していないようです。

チクロピジン（有効成分）はシトクロムP450（CYP2B6）を強力に阻害します。また、程度は低いですが、CYP2D6 および CYP2C19 も阻害します。

40 mm Hg の圧力がかかったカフを使用して Ivy 法によって測定された出血時間は、初期値の 2 倍以上に達しますが、カフなしのこの測定値は実質的に増加しません。治療を中止すると、ほとんどの患者で出血時間やその他の血小板機能検査は 1 週間以内に正常値に戻ります。

抗血小板効果は、塩酸チクロピジン（活性物質）250mgを1日2回投与開始から2日後に観察されます。最大の効果は、前述の用量での治療の5〜8日後に達成されます。

治療用量では、塩酸チクロピジン (活性物質) は、ADP (2.5 マイクロモル/L) によって誘発される血小板凝集の 50 ～ 70% を阻害します。用量が少ないほど、抗血小板効果は低くなります。

米国で行われたアセチルサリチル酸との比較研究では、一過性脳虚血発作や軽度の脳卒中を経験した3000人以上の患者が平均3年間治療され、管理された。その結果、塩酸チクロピジン（活性物質）は、アセチルサリチル酸と比較して、初年度に致死的または非致死的脳卒中のリスクを48%減少させたことが示されました。研究全体でのこのリスク減少は 27% であり、この値は依然として統計的に有意です。過去に虚血性脳卒中を患った患者1073人を対象にチクロピジン（活性物質）とプラセボを比較した別の研究では、新たな脳卒中リスクの低減においてチクロピジン（活性物質）の明らかな優位性が実証された。この減少は治療の最初の年で 33% でした。

間欠性跛行患者687人を対象とした3回目の多施設研究では、チクロピジン（活性物質）が死亡率（29％）および心血管イベント（致死的または非致死的）（41％）の減少においてプラセボよりも有意に優れていることが示された。

薬物動態学的特性

チクロピジン（有効成分）の吸収は速いです。単回経口投与後、約 2 時間で最大血漿値に達します。吸収は事実上完全であり、食後に薬を投与すると塩酸チクロピジン（活性物質）の生物学的利用能が増加します。

250 mg を 1 日 2 回投与後 7 ～ 10 日で平衡血漿濃度に達します。血漿平衡後の平均排出半減期は約 30 ～ 50 時間です。ただし、血小板凝集の阻害は血漿濃度と相関していません。

チクロピジン（活性物質）は主に肝臓で代謝されます。放射性標識された薬剤を経口投与すると、放射能の 50 ～ 60% が尿中に検出され、残りは糞便中に検出されます。

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