ロディペンのリーフレット

冠状動脈血管系の固定閉塞と血管けいれん/血管収縮の両方による心筋虚血の治療に第一選択薬として適応されます。
難治性狭心症に適応されます。

ロディペンの禁忌

ジヒドロピリジン、アムロジピン、またはその配合成分に対する過敏症が知られている患者には禁忌です。
妊娠中または授乳中の安全性は確立されていません。

ロディペンの使い方

各 5 mg 錠剤には、アムロジピン塩基 5 mg に相当するベシル酸アムロジピンが含まれています。各 10 mg 錠剤には、アムロジピン塩基 10 mg に相当するベシル酸アムロジピンが含まれています。高血圧および狭心症の治療では、通常の初回用量は 1 日 1 回 5 mg ですが、患者の個々の反応に応じて最大用量 10 mg まで増量できます。サイアザイド系利尿薬との併用には調整の必要はありません。

ロディペンの使用上の注意

心不全患者への使用

ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III および IV の非虚血性心不全患者を対象としたベシル酸アムロジピン (活性物質) の長期プラセボ対照研究 (Praise-2) では、ベシル酸アムロジピン (活性物質) は有効でした。プラセボと比較した場合、心不全悪化の発生率に有意差はなかったが、肺水腫の報告の増加と関連していた。

肝不全患者への使用

すべてのカルシウム拮抗薬と同様、肝不全患者ではベシル酸アムロジピン（活性物質）の半減期が延長され、この場合の推奨用量は確立されていません。したがって、これらの患者には慎重に薬を投与する必要があります。

受胎能力、妊娠、授乳

ヒトの妊娠中または授乳中のベシル酸アムロジピン (活性物質) の安全性は確立されていません。ベシル酸アムロジピン（活性物質）は、ヒトにおける最大推奨用量の 50 倍高い用量レベルで、ラットの分娩遅延と分娩延長を除いて、動物の生殖研究において毒性を示さなかった。したがって、妊娠中の使用は、より安全な代替手段がなく、病気自体が母体と胎児にとってより大きなリスクをもたらす場合にのみ推奨されます。ベシル酸アムロジピン（活性物質）で治療したラットの生殖能力には影響はありませんでした。

人間における経験では、ベシル酸アムロジピン (有効成分) が母乳に移行することが示されています。妊娠高血圧症の授乳中の女性 31 人におけるベシル酸アムロジピンの平均乳汁/血漿濃度比は、1 日 1 回 5 mg の初期用量でベシル酸アムロジピンを投与した後、0.85 でした。必要に応じて調整されました (1 日の平均用量および体重)。 -調整日用量:それぞれ6 mgおよび98.7 mcg/kg)。母乳を介した乳児のベシル酸アムロジピン (活性物質) の推定 1 日量は 4.17 mcg/kg でした。

ベシル酸アムロジピン（有効成分）は、妊娠リスクカテゴリーCに分類される医薬品です。したがって、妊娠中の女性は医師または歯科外科医のアドバイスなしにこの薬を使用しないでください。

機械を運転および/または操作する能力への影響

ベシル酸アムロジピン（活性物質）の臨床経験では、機械の運転や操作能力に障害が生じる可能性は低いことが示されています。

この薬の有効性は患者の機能的能力によって異なります。

出典: Norvasc ^® Medication Professional の添付文書。

ロディペンの副作用

ベシル酸アムロジピン (有効成分) は忍容性が良好です。

高血圧または狭心症患者を対象としたプラセボ対照臨床研究では、最も一般的に観察された副作用は次のとおりです。

これらの臨床研究では、ベシル酸アムロジピン (活性物質) に関連する臨床的に重大な臨床検査異常のパターンは観察されませんでした。

市販後の経験であまり観察されない副作用には次のようなものがあります。

まれに報告される事象は、そう痒症、発疹、血管浮腫、多形紅斑などのアレルギー反応でした。

肝炎、黄疸、肝酵素上昇（胆汁うっ滞と最も一致する）の症例はまれに報告されています。ベシル酸アムロジピン（活性物質）の使用に関連して、入院を必要とする重篤な症例がいくつか報告されています。因果関係が不明な場合も多い。

他のカルシウムチャネル遮断薬と同様に、心筋梗塞、不整脈（徐脈、心室頻拍、心房細動を含む）、胸痛などの有害事象はほとんど報告されておらず、基礎疾患の自然史と区別することができません。

有害事象が発生した場合は、健康監視通知システム – NOTIVISA (http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm) または州または地方自治体の健康監視に通知してください。

出典: Norvasc ^® Medication Professional の添付文書。

ロディペンの薬物相互作用

ベシル酸アムロジピン（活性物質）は、サイアザイド系利尿薬、α遮断薬、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、長時間作用型硝酸薬、舌下ニトログリセリン、非ステロイド性抗炎症薬、抗生物質、血糖降下薬と併用して安全に投与されています。エージェントの口頭。

ヒト血漿を用いた研究からのin vitroデータは、ベシル酸アムロジピン (活性物質) が試験された薬物 (ジゴキシン、フェニトイン、ワルファリンまたはインドメタシン) のタンパク質結合に影響を及ぼさないことを示しています。

シンバスタチン

ベシル酸アムロジピン 10 mg とシンバスタチン 80 mg を複数回投与すると、シンバスタチン単独と比較してシンバスタチンへの曝露が 77% 増加しました。ベシル酸アムロジピン（活性物質）を使用している患者におけるシンバスタチンの用量は、1 日あたり 20 mg に制限します。

CYP3A4阻害剤

高齢の高血圧患者（69～87歳）に1日用量180mgのジルチアゼムと5mgのベシル酸アムロジピン（活性物質）を同時投与すると、ベシル酸アムロジピン（活性物質）の全身曝露が57％増加した。アクティブ）。健康なボランティア（18～43歳）にエリスロマイシンを併用しても、ベシル酸アムロジピン（活性物質）の全身曝露は有意に変化しなかった（濃度対時間曲線下面積[AUC]が22％増加）。これらの所見の臨床的関連性は不明ですが、高齢患者では薬物動態の変動がより顕著になる可能性があります。

強力な CYP3A4 阻害剤 (ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビルなど) は、ジルチアゼムよりもベシル酸アムロジピン (活性物質) の血漿中濃度を大幅に上昇させる可能性があります。ベシル酸アムロジピン（活性物質）は、CYP3A4 阻害剤と併用する場合には注意して使用する必要があります。

クラリスロマイシン

クラリスロマイシンは CYP3A4 阻害剤です。ベシル酸アムロジピン（活性物質）を含むクラリスロマイシンを投与されている患者では、低血圧のリスクが増加します。ベシル酸アムロジピン（有効成分）をクラリスロマイシンと併用投与する場合は、患者を注意深く観察することが推奨されます。

CYP3A4誘導剤

既知の CYP3A4 誘導剤を同時投与すると、ベシル酸アムロジピン (活性物質) の血漿濃度が変化する可能性があります。したがって、特に強力な CYP3A4 誘導剤 (リファンピン、オトギリソウなど) の併用中および併用後には、血圧を監視し、用量調節を考慮する必要があります。

以下の研究では、ベシル酸アムロジピン (活性物質) または他の治験薬を同時投与した場合、それらの薬物動態に大きな変化はありません。

特別研究

ベシル酸アムロジピン（有効成分）に対する他の薬剤の影響

シメチジン

ベシル酸アムロジピン (活性物質) とシメチジンの同時投与は、ベシル酸アムロジピン (活性物質) の薬物動態を変化させませんでした。アルミニウム/マグネシウム (制酸剤): アルミニウム/マグネシウム (制酸剤) とベシル酸アムロジピン (活性物質) の単回投与の同時投与は、ベシル酸アムロジピン (活性物質) の薬物動態に有意な影響を与えませんでした。シルデナフィル：本態性高血圧症患者におけるシルデナフィル 100 mg の単回投与は、ベシル酸アムロジピン（活性物質）の薬物動態パラメータに影響を与えませんでした。ベシル酸アムロジピン（活性物質）とシルデナフィルを組み合わせて使用​​すると、各薬剤は独立して血圧降下に独自の効果を発揮しました。

他の薬剤に対するベシル酸アムロジピン（有効成分）の影響

アトルバスタチン

10 mg のベシル酸アムロジピン (活性物質) と 80 mg のアトルバスタチンを複数回投与しても、アトルバスタチンの定常状態の薬物動態パラメータに有意な変化は生じませんでした。

ジゴキシン

ベシル酸アムロジピン（活性物質）とジゴキシンの同時投与は、健康なボランティアにおけるジゴキシンの血清レベルや腎クリアランスに変化を与えませんでした。エタノール (アルコール): ベシル酸アムロジピン (活性物質) 10 mg の単回投与および複数回投与は、エタノールの薬物動態に有意な影響を与えませんでした。

ワルファリン

ベシル酸アムロジピン（活性物質）とワルファリンの同時投与では、ワルファリンのプロトロンビン反応時間は変化しませんでした。

シクロスポリン

腎移植患者を除く健康なボランティアまたはその他の集団において、シクロスポリンおよびベシル酸アムロジピン（活性物質）を用いた薬物相互作用研究は行われていません。腎臓移植患者を対象としたいくつかの研究では、ベシル酸アムロジピン（活性物質）とシクロス​​ポリンの同時投与が、シクロスポリンのトラフ濃度に変化なしから平均40％の増加に影響を与えることが報告されています。ベシル酸アムロジピン（活性物質）を受けている腎臓移植患者では、シクロスポリンレベルのモニタリングを考慮する必要があります。

タクロリムス

ベシル酸アムロジピン（活性物質）と同時投与すると、タクロリムスの血中濃度が上昇するリスクがあります。タクロリムスの毒性を回避するために、タクロリムスで治療されている患者にベシル酸アムロジピン（活性物質）を投与するには、血中タクロリムス濃度を監視し、必要に応じてタクロリムスの用量を調整する必要があります。

ラパマイシンの機械的標的 (mTOR) 阻害剤

シロリムス、テムシロリムス、エベロリムスなどの mTOR 阻害剤は、CYP3A の基質です。ベシル酸アムロジピン (活性物質) は、CYP3A の弱い阻害剤です。 mTOR 阻害剤を併用すると、ベシル酸アムロジピン (活性物質) により mTOR 阻害剤への曝露が増加する可能性があります。

薬物と臨床検査の相互作用

未知。

出典: Norvasc ^® Medication Professional の添付文書。

ロディペンの食品との相互作用

グレープフルーツジュース

20人の健康なボランティアに、グレープフルーツジュース240mLとベシル酸アムロジピン（活性物質）10mgの単回経口同時投与は、ベシル酸アムロジピン（活性物質）の薬物動態に有意な影響を与えなかった。この研究では、ベシル酸アムロジピン（活性物質）の代謝に関与する主要な酵素であるCYP3A4に対する遺伝子多型の影響を評価することはできなかった。したがって、一部の患者では生物学的利用能が増加し、より大きな血圧降下効果が得られる可能性があるため、ベシル酸アムロジピン（活性物質）をグレープフルーツまたはグレープフルーツジュースと一緒に投与することは推奨されません。

出典: Norvasc ^® Medication Professional の添付文書。

ロディペンという物質の作用

有効性の結果

冠動脈疾患患者における使用¹⁶

ベシル酸アムロジピン（活性物質）の心血管疾患の罹患率と死亡率、冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行および頸動脈アテローム性動脈硬化症に対するベシル酸アムロジピン（活性物質）の影響は、臨床研究「ベシル酸アムロジピン（活性物質）の血管への影響の前向きランダム化評価（予防 – 予防）」で研究されました。ノルバスク試験の血管への影響）。この多施設共同無作為二重盲検プラセボ対照研究では、血管造影により定義された冠動脈疾患 (CAD) 患者 825 名を 3 年間追跡調査しました。この集団には、以前に心筋梗塞（MI）を患った患者（45％）、ベースライン時に経皮経管的冠動脈形成術（PTCA）を行った患者（42％）、および狭心症の病歴を有する患者（69％）が含まれていた。 CAD の重症度は、1 本の罹患血管 (45%) から 3 本以上の罹患血管 (21%) までの範囲でした。コントロールされていない高血圧症（拡張期血圧[DBP] >95 mmHg）の患者は研究から除外された。転帰評価委員会は主要な心血管イベントを盲目的に評価した。冠状動脈の病変の進行速度には明らかな効果はありませんでしたが、ベシル酸アムロジピン（活性物質）は頸動脈内膜中膜肥厚の進行を防止しました。ベシル酸アムロジピン（活性物質）で治療された患者では、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、経皮経管冠動脈形成術（PTCA）、冠動脈バイパス術（CABG – 冠動脈）の複合転帰において、有意な減少（-31%）が観察されました。バイパス移植）、不安定狭心症および悪化するうっ血性心不全のため入院。ベシル酸アムロジピン（活性物質）で治療された患者では、血行再建術（PTCAおよび外科的心筋血行再建術）の有意な減少（-42%）も観察されました。プラセボ群と比較した場合、治療を受けた患者では不安定狭心症による入院数が少ない（-33%）ことが観察されました。

CAD患者の臨床事象の予防におけるベシル酸アムロジピン（活性物質）の有効性は、1997年の患者を対象に独立、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照法で評価され、ベシル酸アムロジピン（活性物質）とエナラプリルを比較して制限効果が得られた。血栓症の発生（CAMELOT）。これらの患者のうち、663人は5mgから10mgのベシル酸アムロジピン（活性物質）で治療され、655人はスタチン、ベータ遮断薬、利尿薬、アスピリンの標準治療に加えてプラセボで2年間治療された。有効性の結果を表 1 に示します。この結果は、ベシル酸アムロジピン (活性物質) による治療が、CAD 患者における狭心症および血行再建術による入院の減少と関連していることを示しています。

表 1. Camelot 研究における重大な臨床転帰の発生率

*1) CAMELOT 研究では、心血管死、非致死性心筋梗塞、蘇生を伴う心停止、冠動脈血行再建、狭心症による入院、CHF による入院、致死的または非致死的な脳卒中、または一過性脳虚血発作 (TIA) と定義されています。これまでにＰＶＤを有すると診断されていない対象における末梢血管疾患（ＰＶＤ）の診断、またはＰＶＤの治療のための処置への入院。
2) 複合心血管 (CV) アウトカムは、キャメロットにおける主要な有効性評価項目でした。

心不全患者への使用¹⁷

心不全クラスNYHA IIからIVの患者における運動に対する反応に基づく血行動態研究および対照臨床研究は、運動耐容能、左心室駆出率に関連して評価した場合、ベシル酸アムロジピン（活性物質）が臨床症状の悪化をもたらさないことを実証した。そして臨床症状。

ジゴキシン、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬を投与されているNYHAクラスIIIおよびIVの心不全患者を評価するプラセボ対照研究（PRAISE）では、ベシル酸アムロジピン（活性物質）が死亡リスクの増加につながらないことが証明されたまたは心不全患者の死亡率と罹患率を合わせたもの。

既存の虚血性疾患を示唆する臨床症状や兆候のないNYHAクラスIIIおよびIVの心不全患者を対象とした、ベシル酸アムロジピン（活性物質）の長期追跡調査（PRAISE-2）によるプラセボ対照研究において、 ACE阻害剤、ジギタリスおよび利尿剤の用量では、ベシル酸アムロジピン（活性物質）は総死亡率または心血管死亡率に影響を与えませんでした。この同じ集団において、ベシル酸アムロジピン（活性物質）は肺水腫の報告の増加と関連していましたが、プラセボと比較した場合、心不全悪化の発生率に有意差はありませんでした。

参考文献

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出典: Norvasc ^® Medication Professional の添付文書。

薬理学的特徴

薬力学特性

ベシル酸アムロジピン（活性物質）は、カルシウムイオン流入の阻害剤（緩徐カルシウムチャネル遮断薬またはカルシウムイオン拮抗薬）であり、心臓および血管平滑筋へのカルシウムイオンの膜貫通流入を阻害します。

ベシル酸アムロジピン（活性物質）の降圧作用のメカニズムは、血管平滑筋に対する直接的な弛緩効果によるものです。

ベシル酸アムロジピン（活性物質）が狭心症を軽減する正確なメカニズムは完全には解明されていませんが、次の 2 つの作用により完全虚血の程度を軽減します。

高血圧患者の場合、1 日 1 回の投与により、仰臥位と立位の両方で 24 時間の範囲にわたって臨床的に有意な血圧低下が得られます。作用の発現が遅いため、急性低血圧はベシル酸アムロジピン（活性物質）の投与の特徴ではありません。

狭心症患者において、ベシル酸アムロジピン（活性物質）を 1 日 1 回投与すると、総運動時間、狭心症の発症までの時間、および ST セグメントの 1 mm の低下に達するまでの時間が延長され、狭心症発作の頻度が両方とも減少します。そしてニトログリセリン錠剤の摂取。

ベシル酸アムロジピン (活性物質) は代謝への悪影響や血漿脂質の変化と関連がなく、喘息、糖尿病、痛風の患者への使用に適しています。

薬物動態学的特性

吸収

治療用量を経口投与した後、ベシル酸アムロジピン (活性物質) はよく吸収され、投与後 6 ～ 12 時間で血漿ピークに達します。絶対バイオアベイラビリティは 64% ～ 80% と推定されました。分配量は約21L/kgです。吸収は食事によって変化しません。

in vitro研究では、循環しているベシル酸アムロジピン (活性物質) の約 97.5% が血漿タンパク質に結合していることが示されています。

生体内変換・消去

血漿終末除去半減期は約 35 ～ 50 時間であり、1 日 1 回の投与と一致します。定常状態の血漿レベルは、7 ～ 8 日間の連続投与後に達成されます。ベシル酸アムロジピン (活性物質) は肝臓で大部分が不活性代謝物に代謝され、薬物の 10% が変化せず、代謝物の 60% が尿中に排泄されます。

高齢患者への使用

ベシル酸アムロジピン（活性物質）の血漿中濃度がピークに達するまでの時間は、若者でも高齢者でも同様です。高齢患者では、ベシル酸アムロジピン（活性物質）のクリアランスが低下する傾向があり、その結果、曲線下面積（AUC）と血漿排出半減期が増加します。うっ血性心不全（CHF）患者では、研究グループの年齢の患者で予想されたとおり、曲線下面積（AUC）と排出半減期の増加が発生しました。

前臨床安全性データ

発がん、突然変異誘発、生殖能力の低下

ラットとマウスを、1日の用量レベルが0.5になるように計算された濃度で、食餌中のベシル酸アムロジピン（活性物質）で2年間治療した。 1.25 および 2.5 mg/kg/日では、発がん性の証拠は示されませんでした。最高用量（マウスの場合は同様、ラットの場合は 2 倍*、mg/ ^m2ベースで推奨される最大臨床用量 10 mg）は、マウスが許容できる最大用量に近かったが、ラットはそうではなかった。 。

変異原性の研究では、遺伝子レベルや染色体レベルであっても、薬物に関連した影響はないことが明らかになりました。

ベシル酸アムロジピン（活性物質）を最大 10 mg/kg/日（ヒトの最大推奨用量の 8 倍*）投与したラット（生殖前に雄で 64 日間、雌で 14 日間投与）の生殖能力には影響はありませんでした。 mg/m ²ベースで 10 mg。

*患者の体重50kgに基づいています。

出典: Norvasc ^® Medication Professional の添付文書。