ヘトリのチラシ

ヘトリはどのように機能しますか？

ヘトリは、痛みや炎症を軽減するために使用されるコキシブと呼ばれる薬のグループの一部です。ヘトリは選択的 COX-2 阻害剤です。ヘトリはナルクではありません。

私たちの体は、COX-1 と COX-2 と呼ばれる 2 種類の同様の酵素を生成します。 COX-1 の機能の 1 つは胃の保護に関連しており、COX-2 は組織や関節における炎症や痛みを伴うプロセスに関与しています。

病気に関する情報

関節疾患（「関節」としても知られる）は一般にリウマチと呼ばれ、さまざまな形で現れます（変形性関節症、関節リウマチ、痛風など）。

変形性関節症とは何ですか?

変形性関節症は関節の病気です。これは、骨の端を取り囲む軟骨が徐々に破壊され、痛み、炎症、過敏症、硬直、関節機能の喪失を引き起こす結果です。

関節リウマチとは何ですか?

関節リウマチは、痛み、こわばり、腫れ、関節機能の喪失、および体内の他の臓器の炎症を引き起こす慢性疾患です。

強直性脊椎炎とは何ですか?

強直性脊椎炎は、脊椎および大きな関節（股関節、膝、肩など）の炎症性疾患です。

これらの病気を管理するには、薬を服用する以外に何ができるでしょうか?

以下について医師に相談してください。

腹部婦人科手術とは何ですか？

子宮（子宮）および/またはその他の女性器官の領域における腹部手術。

ヘトリの禁忌

次の場合はヘトリを服用しないでください。

ヘトリの使い方

ヘトリは食事の有無に関わらず、1日1回服用してください。

以下の基準に従って、医師がヘトリの投与量と服用期間を決定します。

変形性関節症の治療には：

推奨用量は1日1回60mgです。

関節リウマチの治療には：

推奨用量は1日1回90mgです。

強直性脊椎炎の治療には：

推奨用量は1日1回90mgです。

慢性的な痛みの軽減には：

推奨用量は1日1回60mgです。

急性の痛みの状態:

推奨用量は1日1回90mgです。ヘトリは急性期にのみ使用し、最大8日間に制限してください。

歯科手術後の痛みを軽減するには：

推奨用量は 1 日 1 回 90 mg で、最大 3 日間の治療に制限されます。

腹部婦人科手術後の痛みを軽減するには：

推奨用量は 1 日 1 回 90 mg で、最大 5 日間の治療に制限されます。最初の投与は手術の直前に行う必要があります。

上記の各状況に対して推奨される用量を超える用量を使用すべきではありません。軽度の肝疾患がある場合は、1 日あたり最大 60 mg を摂取する必要があります。中等度の肝疾患がある場合は、最大60mgを摂取する必要があります

隔日で

。

ヘトリタブレットを他人に渡さないでください。それらはあなたのために医師によって処方されたものです。

ヘトリを使い忘れた場合はどうすればよいですか？

医師の処方に従ってヘトリを服用してみてください。ただし、飲み忘れた場合は追加分を服用しないでください。翌日から治療を再開するだけです。

疑問がある場合は、薬剤師、医師、歯科医師に相談してください。

ヘトリの注意事項

あなたが抱えている、または過去に抱えていた次のような健康上の問題やアレルギーについて医師に伝えてください。

医師の知識なしに薬を使用しないでください。健康に危険を及ぼす可能性があります。

ヘトリの副作用

どのような薬でも副作用と呼ばれる予期せぬ効果や望ましくない効果が現れる可能性があり、ヘトリも同様に副作用を引き起こす可能性があります。

以下の症状が現れた場合は、ヘトリの摂取を中止し、直ちに医師に相談してください。

ヘトリによる治療中に次のような副作用が発生する可能性があります。

非常に一般的 (この薬を使用している患者の少なくとも 10% に発生):

歯槽炎（抜歯後の炎症と痛み）。

一般的 (この薬を使用している患者の 1% ～ 10% に発生):

脱力感と倦怠感、めまい、頭痛、インフルエンザのような病気、下痢、鼓腸、吐き気、消化不良（消化不良）、胃の痛みや不快感、胸やけ、肝臓に関連する血液検査の変化、脚や足の腫れ体液貯留（浮腫）、血圧上昇、動悸、打撲などが原因です。

まれな現象 (この薬を使用している患者の 0.1% ～ 1% に発生):

胃や腸の腹部膨満、胸痛、心不全。胸の圧迫感、圧迫感、重さ（狭心症）、心臓発作、脳卒中、一過性脳卒中、心拍異常（心房細動）、上気道感染症、血中カリウム濃度の上昇、血液または尿の変化腎臓、便秘などの排便習慣の変化、口渇、口内炎、味覚の変化、胃腸炎、胃炎、胃潰瘍、吐き気（嘔吐）、過敏性腸症候群、食道の炎症、目のかすみ、目の炎症と発赤、鼻血、耳鳴り、めまい、食欲の増減、体重増加、けいれん/けいれん、筋肉痛/凝り、眠れない、不眠症、四肢の感覚の低下またはうずき、不安、うつ病、敏捷性の低下、精神疾患、息切れ、咳、顔の腫れ、紅潮、発疹またはかゆみ、尿路感染症、血小板の減少、赤血球数の減少、白血球数の減少。

まれです (この薬を使用している患者の 0.01% ～ 0.1% の間で発生します):

血中ナトリウム濃度の低下、皮膚の発赤。

非常にまれです (この薬を使用している患者の 0.01% 未満で発生します):

じんましん、呼吸困難や嚥下困難を引き起こす可能性のある顔、唇、舌、喉の腫れ、気管支けいれん（喘鳴や息切れ）、重度の皮膚反応などのアレルギー反応（直ちに医師の診察が必要なほど重篤な場合があります）、悪化して出血を引き起こす可能性のある胃壁や潰瘍の炎症、肝臓の問題、重度の腎臓の問題、血圧の重度の上昇、混乱、そこにないものが見えたり、感じたり、聞こえたりする（幻覚）。

不明 (入手可能なデータから頻度を推定できません)

皮膚や目が黄色くなる（黄疸）、膵臓の炎症、心拍数が上がる、心臓のリズムが不規則になる（不整脈）、興奮、肝不全。

薬の使用により望ましくない反応が現れた場合は、医師、歯科医師、または薬剤師に知らせてください。また、顧客サービスを通じて会社に通知してください。

ヘトリ特別集団

妊娠と授乳:

妊娠しているか、妊娠する予定があるかどうかを医師に伝えてください。授乳中または授乳する予定がある場合は、医師に伝えてください。

ヘトリは胎児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠が進んだ女性は使用しないでください。

この薬は、医師または歯科外科医のアドバイスなしに妊娠中の女性が使用すべきではありません。

小児への使用:

ヘトリは子供向けに十分に研究されていないため、子供にはヘトリはお勧めできません。

お年寄り：

ヘトリは、高齢の患者に対しても、若い成人に対しても同様に作用します。有害な経験は、若い患者に比べて高齢の患者でより頻繁に発生する可能性があります。あなたが 65 歳以上の場合、医師はあなたを適切に評価し、監視します。高齢患者の場合、用量調整は必要ありません。

機械の運転または操作:

ヘトリの使用が車両の運転や機械の操作に影響を与える可能性を示唆する情報はありません。

ヘトリの構成

各コーティング錠剤には次のものが含まれます。

トリコキシブ: 60 mg または 90 mg。

賦形剤:

無水第二リン酸カルシウム、カルナバワックス、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、二酸化チタン、トリアセチン。ヘトリ 60 mg には、酸化第二鉄 (黄色) と FDamp;C ブルー 2 号 (インディゴ カーミン ラッカー) も含まれています。

ヘトリオーバードーズ

規定量を超えて服用した場合は、直ちに医師の診察を受けてください。

この薬を大量に使用する場合は、すぐに医師の診察を受け、可能であれば薬のパッケージまたは説明書を持参してください。さらに詳しいガイダンスが必要な場合は、0800 722 6001 までお電話ください。

ヘトリの薬物相互作用

ワルファリン:

慢性ワルファリン治療下で安定した個人において、エトリコキシブ（活性物質）120mgを1日1回投与すると、プロトロンビン時間の約13%増加が見られました（国際正規化比 – INR）。ワルファリンまたは類似の薬剤を投与されている患者では、エトリコキシブ（活性物質）による治療を開始または変更するとき、特に治療の最初の数日間に、INR 値の標準モニタリングを実行する必要があります。

リファンピシン:

エトリコキシブ (活性物質) と肝代謝の強力な誘導物質であるリファンピシンの同時投与により、エトリコキシブ (活性物質) の血漿濃度曲線下面積 (AUC) が 65% 減少しました。エトリコキシブ (活性物質) をリファンピシンと一緒に投与する場合、この相互作用を考慮する必要があります。

メトトレキサート:

2つの研究では、7.5 mg～20 mgのメトトレキサートを週1回投与された関節リウマチ患者を対象に、1日1回7日間投与された60 mg、90 mg、および120 mgの用量でエトリコキシブ（活性物質）の効果を調査しました。ある研究では、エトリコキシブ (活性物質) 60 mg および 90 mg の用量はメトトレキサート血漿濃度 (AUC で評価) または腎クリアランスに影響を及ぼさなかったが、ある研究ではエトリコキシブ (活性物質) 120 mg の用量でも同様の影響があった。 。別の研究では、120 mgの用量のエトリコキシブ（活性物質）は、メトトレキサートの血漿濃度を28％増加させ（AUCによって評価）、メトトレキサートの腎クリアランスを13％減少させました。メトトレキサートを 1 日あたり 90 mg を超える用量のエトリコキシブ (活性物質) と同時に投与する場合、メトトレキサートに関連する毒性のモニタリングを考慮する必要があります。

利尿薬、アンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤、アンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB):

報告では、選択的 COX-2 阻害剤を含む NSAID が、利尿薬、ACE 阻害剤、ARB の降圧効果を低下させる可能性があることが示唆されています。エトリコキシブ (活性物質) をこれらの製品と同時に投与する場合、この相互作用を考慮する必要があります。

選択的 COX-2 阻害剤を含む NSAID で治療を受けている、腎機能が低下した一部の患者 (例、高齢患者または血液量減少患者、利尿薬治療中の患者を含む) では、ACE 阻害剤または ARB の併用投与により、腎機能がさらに悪化する可能性があります。急性腎不全の可能性を含む腎機能。これらの影響は通常、可逆的です。したがって、この組み合わせは、特に高齢者には注意して投与する必要があります。

リチウム：

報告では、非選択的 NSAID と選択的 COX-2 阻害剤が血漿リチウム レベルを上昇させる可能性があることが示唆されています。エトリコキシブ (活性物質) をリチウムと同時に投与する場合、この相互作用を考慮する必要があります。

アセチルサリチル酸：

エトリコキシブ（活性物質）は、心血管予防のために低用量のアセチルサリチル酸と同時に投与できます。定常状態では、エトリコキシブ (活性物質) を 1 日 1 回 120 mg 投与しても、低用量 (1 日 1 回 81 mg) のアセチルサリチル酸の抗血小板活性には影響がありませんでした。

しかし、エトリコキシブ (活性物質) と低用量のアセチルサリチル酸を併用すると、エトリコキシブ (活性物質) を単独で使用した場合と比較して、潰瘍またはその他の消化管合併症の発生率が増加します。

経口避妊薬:

エトリコキシブ（活性物質）60 mgと、エチニルエストラジオール35 mcgおよびノルエチンドロン0.5～1 mgを含む経口避妊薬を21日間同時投与すると、エチニルエストラジオールの定常状態におけるAUC _0-24hが37%増加しました。同じ経口避妊薬とエトリコキシブ (活性物質) 120 mg を同時または 12 時間間隔で投与すると、エチニル エストラジオールの定常状態における AUC _0-24hが 50% ～ 60% 増加しました。

エトリコキシブ（活性物質）と併用する経口避妊薬を選択する際には、このエチニルエストラジオール濃度の上昇を考慮する必要があります。エチニルエストラジオールへの曝露が増加すると、経口避妊薬に関連した有害事象（リスクのある女性における静脈血栓塞栓性事象など）の発生率が増加する可能性があります。

ホルモン補充療法:

ホルモン補充療法のための_抱合型エストロゲン（0.625 mgの抱合型エストロゲン）とともにエトリコキシブ（活性物質）120 mgを28日間投与すると、非抱合型エストロン（41%）、エクイリン（ 76%) および 17-α-エストラジオール (22%)。慢性使用に推奨されるエトリコキシブ (活性物質) の用量 (60 mg および 90 mg) の影響は研究されていません。これらのエストロゲン成分への曝露（AUC _0-24h ）に対するエトリコキシブ（活性物質）120 mgの用量の影響は、結合型エストロゲン製剤を単独で投与し、用量を0.625 mgから1 mgに増加した場合に観察された効果の半分未満でした。 25mg。この増加の臨床的重要性は不明であり、エトリコキシブ (活性物質) と組み合わせた高用量の結合型エストロゲンの投与は研究されていません。エトリコキシブ (活性物質) を使用するホルモン補充療法を選択する際には、エストロゲン濃度のこの増加を考慮する必要があります。

その他:

薬物相互作用研究では、エトリコキシブ (活性物質) は、プレドニゾン/プレドニゾロンまたはジゴキシンの薬物動態に対して臨床的に重要な効果を発揮しませんでした。

制酸薬とケトコナゾール (強力な CIP3A4 阻害剤):

それらは、エトリコキシブ (活性物質) の薬物動態に対して臨床的に重要な影響を及ぼしませんでした。

ヘトリ物質の作用

効果の結果

関節炎の研究結果

変形性関節症 (OA)

この薬を投与された変形性関節症患者は、痛み、炎症、可動性の評価において大幅な改善を示しました。膝または股関節の悪化するOAを患う約1,000人の患者を対象として、最長52週間続く2件の二重盲検ランダム化臨床研究が実施された。手の OA も患者の 21% で評価されました。

どちらの研究でも、ナプロキセン 60 mg を 1 日 1 回投与した場合の有効性は、12 週間にわたってプラセボよりも大きく、52 週間の治療期間全体にわたって 1 日 2 回ナプロキセン 500 mg を投与した場合の有効性と同等でした。患者は、痛みと関節の硬さの大幅な軽減、痛みによる関節の過敏症の軽減、および可動性の大幅な改善を示しました。臨床効果は治療2日目に実証され、研究終了まで維持されました。

手のOA患者では、痛みとこわばりの軽減と身体機能の改善がプラセボで見られたものよりも大きく、ナプロキセンを投与されている患者で見られるものと同様でした。

約600人の患者が参加した3番目の研究では、1日1回60mgのこの薬の用量は、6週間の治療期間にわたってプラセボよりも優れており（最初の2つの研究と同様の評価が使用されました）、治験薬に対する患者の反応評価および最長92週間の治療期間中の研究者の疾患状態の評価において、ジクロフェナク50mgを1日3回投与する。

関節リウマチ（RA）

この薬を投与された関節リウマチ患者は、痛み、炎症、可動性の複数の評価において大幅な改善を示しました。約 1,700 人の関節リウマチ患者を 2 つの 12 週間二重盲検臨床試験で研究しました。

この薬の用量は 1 日 1 回 90 mg で、どちらの研究でもプラセボよりも優れた有効性が実証されました。ある研究では、この薬剤はナプロキセン 500 mg を 1 日 2 回投与した場合と同様の有効性を示し、別の研究ではナプロキセンよりも優れた有効性を示しました。これら 2 つの研究では、この薬を投与された患者は、痛みを伴う関節や腫れた関節の数が臨床的に有意に減少し、実施された疾患活動性評価の改善を示しました。この薬剤による改善は、関節リウマチの臨床、検査、機能的測定値を組み合わせた米国リウマチ学会 20% (ACR20) レスポンダー指数によっても実証されました。この薬の有益な効果は 2 週間後 (最初の評価が行われたとき) に観察され、研究が終了するまで維持されました。

約600人の患者が参加し、最初の2つの研究と同様の評価が使用された3番目の研究では、90mgを1日1回投与したこの薬剤は、44週間の治療期間にわたって1日3回ジクロフェナク50mgを投与した場合と同様の有効性を示した。

強直性脊椎炎

エトリセスト薬 xib は、脊椎の痛み、炎症、硬直、機能、可動性を大幅に改善することが示されています。この薬剤は、約 400 人の患者を対象とした 2 部構成、二重盲検、並行群間、52 週間の臨床研究で強直性脊椎炎の治療効果が評価されました。 6週間継続したプラセボ対照部分では、1日1回90mgの用量でのこの薬剤は、すべての主要アウトカム（腰痛の患者評価、疾患活動性の患者評価、およびバース強直性脊椎炎の機能的評価）においてプラセボよりも優れていました。索引）。

さらに、プラセボ対照の6週間の研究期間における腰痛と疾患活動性に関する患者の評価では、90 mgの用量が1日2回のナプロキセン500 mgの投与よりも統計的に優れた効果を示した。 90 mg でのこの薬の有益な効果は、52 週間の二重盲検実薬比較薬治療期間中維持されました。この 90 mg の薬剤による治療効果は、1 年間の痛み、炎症、硬直、脊椎機能の評価においてナプロキセンよりも統計的に優れていました。この薬の臨床効果は、治療開始後 4 時間以内に観察されました。この薬剤を 1 日 1 回 120 mg 投与する場合も研究されましたが、90 mg の投与量と比較して追加の有効性は観察されませんでした。

手術後の痛みを含む急性の痛み

歯科手術後の複数回投与研究では、この薬剤 90 mg を 1 日 1 回、最長 3 日間投与すると、プラセボと比較して有意に優れた鎮痛効果が得られました。この 90 mg の薬剤は、プラセボと比較して、作用発現までの時間が短く、鎮痛持続時間が長く、ピーク時の鎮痛効果が大きく、初日の初回投与後の救急鎮痛薬の使用量が少なくなりました。この薬剤90mgは、6時間ごとのイブプロフェン600mgよりも劣らず、総鎮痛効果においてはアセトアミノフェン/コデイン600mg/60mgよりも優れていました。

腹部子宮全摘術の研究では、この薬剤 90 mg が手術前にさらに 4 日間投与されました9。患者は、プラセボと比較して、安静時の痛みの強度が有意に低かった（最初の 3 日間の平均）。

手術後最初の 24 時間で有益な効果が観察され、それは 5 日間の治療期間を通じて維持されました。この90mgの薬で治療された患者は、プラセボ群の患者と比較して、最初の3日間に必要なモルヒネの量が平均して30%少なく、その結果、腸の運動性がより早く回復した。

慢性的な痛み

この薬は慢性腰痛の研究（約650人の患者）で痛みを軽減しました。この薬剤の鎮痛効果は、痛みに関連した反応（症状、可動性、患者や研究者による治療評価など）を評価することによって実証されました。この薬は 1 日 1 回 60 mg で、1 週間の治療 (最初の評価が行われたとき) で顕著な効果が実証され、この薬を投与された患者では 12 週間のプラセボ期間中、慢性腰痛の改善が維持されました。管理された治療。

特別研究

この薬（本薬の有効成分）と関節炎におけるジクロフェナクの長期投与に関する多国間研究プログラム（MEDAL）

MEDAL プログラムは、3 つの個別の無作為化二重盲検実薬対照（ジクロフェナク）対照研究（MEDAL、EDGE II および EDGE 研究）のデータを組み合わせて、心血管の安全性のアウトカムを評価するように前向きに設計されました。

MEDAL プログラムでは、上部および下部消化管の安全性も評価しました。このプログラムには、変形性関節症および関節リウマチの患者 34,701 人が含まれており、この薬剤を 1 日あたり 60 mg（OA）または 90 mg を投与（OA および RA、変形性関節症の推奨用量の 1.5 倍）したのに対し、ジクロフェナクは平均期間あたり 1 日あたり 150 mg を投与されました。約18か月。約12,800人の患者は24か月以上治療を受けており、中には最長42か月の患者もいた。

このプログラムに参加した患者は、ベースライン時に幅広い心血管および胃腸の危険因子を持っていました。患者の約 47% が高血圧の病歴を持ち、患者の約 12% が症候性アテローム性動脈硬化性心血管疾患 (ACD) の病歴を持ち、患者の約 38% がベースラインで心血管リスク (心血管疾患の既往歴として定義) が上昇していました。症候性アテローム性動脈硬化症、または以下の 5 つの心血管危険因子のうち 2 つ：喫煙または高血圧の既往、脂質異常症、心血管疾患、最近心筋梗塞、冠動脈バイパス手術または経皮的注射の既往がある患者は除外された。研究割り当て前の 6 か月間、胃保護剤と低用量のアセチルサリチル酸の使用が研究で許可されました。この薬 60 mg と 90 mg の有効性はジクロフェナクの有効性と同等であることが示されています。

心血管および胃腸の安全性データは以下に要約されています。

心血管データ:

MEDAL プログラムは、確認された重篤な血栓性心血管有害事象（心臓、脳血管、末梢血管イベントからなる）の発生率が、この医薬品とジクロフェナクで同等であることを実証しました（表 1 を参照）。確認された血栓性 CV イベントの主要アウトカムについては、事前に指定された一次解析において、本剤とジクロフェナク間の相対リスクは 0.95 (95% 信頼区間: 0.81、1.11) でした。特定の種類の血栓性イベント（心筋梗塞や脳卒中など）の発生率も、この薬剤とジクロフェナクの間で同様でした。 24カ月以上薬剤を投与された患者のサブグループを含め、研究期間を通じてこの薬剤とジクロフェナクの発症率は同様でした。ベースライン時の患者の心血管リスクカテゴリーに関係なく、分析したすべてのサブグループにおいて、この薬剤とジクロフェナクの間の血栓性イベントの発生率に有意差はありませんでした。心血管系死亡率と総死亡率は、この薬とジクロフェナクの群の間で同様でした。

表 1. 確認された CV 血栓性イベントの発生率 (MEDAL プログラムの統合データ)

*100患者年あたりのイベント。
N= 患者の総数。 CI = 信頼区間。

胃腸データ:

上部消化管の確認された臨床事象（穿孔、潰瘍、および出血 – PUS）の100患者年あたりの頻度は、この薬剤で0.67（95％CI、0.57; 0.77）、0.97（IC 95％、0.85; 1.10）でした。ジクロフェナクを併用した場合、相対リスクは 0.69 (95% CI、0.57; 0.83) でした。上部消化管の複雑な臨床事象の患者 100 年当たりの頻度は、この薬剤とジクロフェナクの間で同様でした (0.30 対 0.32)。上部消化管イベントのリスクは年齢とともに増加するため、高齢患者におけるこれらのイベントの頻度が評価されました。最大のリスク減少は、? 年齢の患者で観察されました。 75歳。確認された上部消化管事象の100患者年当たりの頻度は、ジクロフェナクよりも本剤の方が低かった(1.35 [95% CI, 0.94; 1.87] vs. 2.78 [CI 95%, 2.14; 3.56])。上部消化管における確定事象の発生率も、低用量のアセチルサリチル酸および/または胃保護剤を併用投与された患者について評価された。データは表 2 にあります。

下部消化管で確認された臨床事象の頻度は、0.32 (95% CI、0.25; 0.39) 対本薬と本薬の 100 患者年あたり 0.38 (95% CI、0.31、0.46)ジクロフェナク、相対リスク 0.84 (95% CI、0.63; 1.13) を示します。

表 2. 上部消化管で確認された事象 (MEDAL プログラムの統合データ)

*頻度 = 100 患者年あたりのイベント数 (PA) = (n/PA) x 100。CI = 信頼区間。
**使用された胃保護剤の約 96% が阻害剤に相当しました。

MEDAL プログラムの各研究では、胃腸耐容性も評価されました。胃腸耐容性は、臨床的（例：消化不良、腹痛、潰瘍）または臨床的（例：胃腸炎の増加など）にかかわらず、胃腸の有害な経験による研究からの患者の中止の発生として定義されます。 ALT または AST)、肝イベントを含む。 EDGE および EDGE II 研究の主な結果は胃腸耐容性でした。研究者らは、変形性関節症（EDGE）および関節リウマチ（EDGE II）の患者を対象に、この薬剤を1日あたり90 mgとジクロフェナクを1日あたり150 mgと比較しました。 MEDAL 研究の二次目的の 1 つは、1 日あたりこの薬剤 60 mg (OA) または 90 mg (OA および AR) とジクロフェナク 150 mg の間の胃腸耐容性を比較することでした。 3 つの研究すべてにおいて、この薬剤はジクロフェナクと比較して優れた消化管耐容性を示しました (p 値 <0.001; 図 1 を参照)。この薬剤の胃腸耐容性の利点は、この結果を構成する臨床要素と検査要素の両方にとって重要でした。

図 1. 胃腸の耐容性

中止につながる肝臓由来の副作用も、MEDAL プログラムの個々の研究で評価されました。

3つの研究すべてにおいて、変形性関節症および関節リウマチ患者の中止の発生率は、ジクロフェナク150mg群と比較して、60mgおよび90mg治療群で有意に低かった。

追加の血栓性心血管安全性データ

4週間以上の期間にわたる第IIb相から第V相臨床研究（MEDALプログラム研究を除く）の統合解析では、本剤を30mg以下の用量で投与された患者間で確認された重篤な血栓性心血管イベントの発生率に識別可能な差はなかった。ナプロキセン（イブプロフェン 2400 mg/日またはジクロフェナク 150 mg/日、n= 1,470 人の患者、平均曝露期間約 161 日）を除く、NSAIDs（患者 n= 2,147、平均曝露期間約 309 日）。これらの事象の頻度は、ナプロキセン 500 mg を 1 日 2 回投与した患者 (n= 1,497 人の患者、平均曝露期間約 421 日) と比較して、この薬剤を投与された患者 (n= 1,960 人の患者、平均曝露期間約 462 日) の方が高かった。 ）。一部の COX-1 阻害剤 NSAID と選択的 COX-2 阻害剤の間の抗血小板活性の違いは、血栓塞栓性イベントのリスクがある患者において臨床的に重要である可能性があります。選択的 COX-2 阻害剤は、血小板トロンボキサンに影響を与えることなく、全身 (したがっておそらく内皮) のプロスタサイクリン生成を減少させます。

追加の胃腸の安全性データ

以下の特別な研究は、選択的 COX-2 阻害剤であるこの薬剤が非選択的 NSAID よりも消化管毒性が低いかどうかを評価するために実施されました。

関節リウマチまたは変形性関節症患者における上部消化管内視鏡検査

胃十二指腸潰瘍の累積発生率は、2つの非選択的NSAIDs（ナプロキセン500mgを1日2回、またはイブプロフェン800mgを1日3回）のうちの1つを2回投与した患者と比較して、この薬剤を1日1回120mg投与した患者では有意に低かった。 12週間続くブラインド内視鏡研究。最初の研究では 700 人の OA または RA 患者が参加し、2 番目の研究では 655 人の OA 患者が参加しました。この薬を投与された患者の潰瘍の累積発生率は、プラセボを投与された患者よりも高かった（図 2 のこれらの研究結果を参照）。

図 2: 2 つの内視鏡研究 (治療目的) の 12 週間後の生存年数別の胃十二指腸潰瘍 3 mm* の累積発生率

※結果が胃十二指腸潰瘍≦5mmの解析結果は一致しました。
** plt; 0.001 対 ナプロキセン 500 mg を 1 日 2 回。
*** p= 0.007 対イブプロフェン 800 mg 3x/日。

2件の内視鏡研究には、胃腸（GI）潰瘍のリスクがより高い患者が含まれていた。すなわち、活動性ヘリコバクター ピロリ感染を有し、ベースラインで胃十二指腸びらん、穿孔、潰瘍、出血（PUS）の病歴がある患者、および/またはコルチコステロイドを併用している患者です。含まれた患者のうち、400人（28％）は65歳以上でした。ナプロキセンやイブプロフェンに対するこの薬剤の利点は、これらの高リスクのサブグループでも維持されました。

総合的な胃腸の安全性分析

4週間以上のすべての第IIb相から第V相臨床試験（MEDALプログラム研究を除く）を組み合わせた解析において、PUS型イベント（胃十二指腸穿孔、症候性消化管潰瘍、または消化管出血）の頻度（上部消化管） 1日あたり30 mgから120 mgの範囲のこの薬剤の用量（N= 4,107人の患者、平均治療期間は約220日）を、非選択的NSAIDs（ナプロキセン1,000 mg/日、ジクロフェナク150 mg/日およびイブプロフェン2,400）の用量と比較した。 1 日あたり mg、合計 N = 2,967 人の患者、平均治療期間は約 182 日）。 NSAID 群で確認された穿孔、潰瘍、または出血事象の頻度は、治療の最初の 1 年間で非選択的 NSAID 群の約半分でした (この薬剤では 100 患者年あたり 1.13 件、患者 100 人あたり 2.64 件) NSAID の場合は – 年、相対リスク 0.47 [95% CI: 0.28、0.76])。結果は追跡期間を通じて一貫していました。

複合胃腸臨床忍容性分析

OA、RA、慢性腰痛患者約 4,000 人を対象とした 8 件の臨床研究の事前に指定された統合解析により、以下の結果の発生率が評価されました。1) 上部消化管症状による中止。 2) 消化管における何らかの有害な経験による中止。 3) 胃保護薬（H ₂受容体拮抗薬、ミソプロストール、プロトンポンプ阻害薬を含む）の使用を開始した患者、および 4) 消化管用の薬剤の使用を開始した患者。

非選択的 NSAIDs (ナプロキセン 500 mg を 1 日 2 回、またはジクロフェナク 50 mg を 1 日 3 回) を受けた患者と比較して、この薬剤 (1 日 1 回 60 mg、90 mg、または 120 mg) を投与された患者では、これらの転帰のリスクが約 50% 減少しました。日）。この薬とプラセボの間に統計的に有意な差はありませんでした。

健康な人における便潜血の評価

胃腸管全体の粘膜の完全性を評価するために、 ⁵¹の放射性標識赤血球を使用した研究で、便による失血を、この薬剤120 mgを1日1回、イブプロフェン2,400 mgを1日1回、およびプラセボの投与と比較しました。 Cr と 62 人の健康な男性が参加しました。この 120 mg の薬を 4 週間投与した後、プラセボと比較して便中の失血量に有意な増加はありませんでした。対照的に、イブプロフェン 2,400 mg/日を投与すると、プラセボを投与された患者およびこの薬を投与された患者と比較して、便の失血量が大幅に増加しました。

高齢患者における腎機能の研究

ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間試験で、この薬剤（90 mg）、セレコキシブ（200 mg 2x/日）、ナプロキセン（500 mg 2x/日）およびプラセボによる15日間の治療の効果を評価しました。 200mEq/日のナトリウム食を受けている60歳から85歳の患者における尿中ナトリウム排泄量、血圧、その他の腎機能パラメータに関する研究。この薬剤、セレコキシブおよびナプロキセンは、2 週間の治療期間中の尿中ナトリウム排泄に対して同様の効果を示しました。すべての有効な比較対照はプラセボと比較して収縮期血圧の上昇を示しましたが、この薬剤はセレコキシブおよびナプロキセンと比較して14日目に統計的に有意な上昇と関連していました（収縮期血圧のベースラインからの平均変化：本剤7.7 mmHg、セレコキシブ2.4 mmHg） 、ナプロキセン 3.6 mmHg）。

薬理学的特性

作用機序

この薬剤は、動物モデルにおいて抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用がある非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) です。

この薬剤は強力なシクロオキシゲナーゼ 2 (COX-2) 阻害剤であり、臨床用量範囲内およびそれを超えて、経口的に活性があり、選択性が高いです。シクロオキシゲナーゼ-1 (COX-1) とシクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) の 2 つのシクロオキシゲナーゼ アイソフォームが同定されています。 COX-1 は、胃の細胞保護や血小板凝集など、プロスタグランジンによって媒介される正常な生理学的機能を担っています。非選択的非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による COX-1 阻害は、胃損傷および血小板凝集の減少と関連しています。 COX-2 は主に、痛み、炎症、発熱のプロスタノイドメディエーターの合成に関与していることが示されています。この薬剤による COX-2 の選択的阻害は、胃腸毒性を軽減し、血小板機能に影響を与えることなく、これらの臨床徴候や症状を軽減します。

臨床薬理学研究では、この薬剤は 150 mg/日までの用量で、COX-1 を阻害せずに、用量依存的に COX-2 を阻害しました。

COX-1 の胃保護活性に対する影響は、この薬を毎日 120 mg、ナプロキセン 500 mg を 2 回投与した個人の胃生検サンプルでプロスタグランジン合成を測定した臨床研究でも評価されました。