ランペクシオのリーフレット

治療前に開始した食事療法は、フェノフィブラート（有効成分）の使用中も継続しなければなりません。

ランペクシオの禁忌

フェノフィブラート (有効成分) は、以下の場合には禁忌です。

フェノフィブラート（活性物質）、コーティング錠は、過敏反応のリスクのため、ピーナッツ、ピーナッツ油、大豆レシチンまたはそれらの誘導体のいずれかにアレルギーのある患者には禁忌です。

ランペクシオの使い方

治療に対する反応は、血清脂質値を測定することによって監視する必要があります。フェノフィブラート治療の数か月（例：3か月）後に適切な反応が得られない場合は、追加の治療手段を検討する必要があります。

大人:

推奨用量は、1日あたり160 mgのフェノフィブラートを含む1錠です。フェノフィブラート 200 mg カプセルを 1 錠服用している患者は、用量調整なしでフェノフィブラート 160 mg 錠剤 1 錠に切り替えることができます。

高齢の患者さん:

腎不全がなければ、通常の成人用量が推奨されます。

腎不全:

腎不全の患者には用量の減量が推奨されます。重度の慢性腎臓病の患者には、フェノフィブラートは推奨されません。

子供たち：

18 歳未満の小児および青少年に対するフェノフィブラートの安全性と有効性は確立されていません。利用可能なデータはありません。したがって、18歳未満の小児患者にはフェノフィブラートの使用は推奨されません。

錠剤は食事中に丸ごと飲み込む必要があります。

この薬は割ったり、開けたり、噛んだりしないでください。

ランペクシオの注意事項

肝機能

他の脂質低下薬と同様に、一部の患者ではトランスアミナーゼの上昇が観察されています。ほとんどの場合、これらの上昇は一時的で軽度で無症候性です。治療開始から最初の 12 か月間は 3 か月ごと、その後は定期的にトランスアミナーゼ レベルを監視することが推奨されます。

トランスアミナーゼ速度が上昇している患者には特別な注意を払う必要があり、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 速度が正常範囲の上限の 3 倍を超えて増加した場合は、治療を中断する必要があります。症状が肝炎の発生を示しており（黄疸、そう痒症など）、臨床検査でそれが確認された場合は、フェノフィブラートによる治療を中止する必要があります。

膵臓

フェノフィブラートを服用している患者で膵炎が報告されています。この事実は、重度の高トリグリセリド血症患者における有効性の欠如、薬剤の直接的な影響、または胆道内の結石や胆管を閉塞する結石症や胆泥の形成によって媒介される二次的な現象を表している可能性があります。

筋肉

フィブラート系薬剤やその他の脂質低下剤の投与により、腎不全の有無にかかわらず、稀な横紋筋融解症を含む筋肉毒性が報告されています。これらの障害の発生率は、低アルブミン血症や既存の腎不全の場合に増加します。

ミオパシーおよび/または横紋筋融解症の素因を持つ患者（70歳以上の患者、または筋肉の問題、腎不全、甲状腺機能低下症、および多量のアルコール摂取の個人歴または家族歴のある患者を含む）は、横紋筋融解症のリスクが高い可能性があります。これらの患者については、フェノフィブラート治療のリスクと利益のバランスを慎重に評価する必要があります。

びまん性筋痛、筋炎、筋けいれん、筋力低下、および/またはCPK (gt; 正常の上限の5倍) の大幅な増加を呈する患者では、筋肉毒性を疑う必要があります。このような場合には、フェノフィブラート治療を中止する必要があります。

他のフィブラート系薬剤や HMG-CoA レダクターゼ阻害剤と併用して投与すると、特に既存の筋肉疾患がある場合、毒性のリスクが高まる可能性があります。したがって、リピジルとHMG-CoA阻害剤または他のフィブラート系薬剤との併用は、筋疾患の既往がなく、筋毒性の兆候を注意深く監視しながら、重度の混合型脂質異常症および心血管リスクの高い患者にのみ使用されるべきである。

高脂血症の二次的原因

制御されていないII型糖尿病、甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群、異常タンパク質血症、閉塞性肝疾患、薬物治療、アルコール依存症などの高脂血症の二次的原因は、フェノフィブラート療法の前に適切に治療する必要があります。エストロゲンまたはエストロゲンを含む避妊薬による治療を受けている高脂血症患者の場合、高脂血症が一次性か二次性（エストロゲンの経口投与によって引き起こされる脂質レベルの上昇の可能性）であるかを確認することが重要です。

腎機能

クレアチニン gt が増加した場合は治療を中止する必要があります。 50% ULN (正常の上限)。クレアチニンは、治療開始から最初の 3 か月間、およびその後は定期的に評価することが推奨されます。

賦形剤

この薬には乳糖が含まれています。したがって、ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、ガラクトース・グルコース吸収不良症候群などのまれに遺伝性の問題を抱えている患者は、この薬を服用すべきではありません。

妊娠中の使用

妊娠：カテゴリーC

妊婦におけるフェノフィブラートの使用に関する適切なデータはありません。動物実験では催奇形性の影響は実証されていません。胚毒性の影響は、母体の毒性用量でのみ観察されました。人間に対する潜在的なリスクは不明です。さらに、フェノフィブラート（有効成分）は、リスクと利益を慎重に評価した後、妊娠中にのみ使用する必要があります。

授乳中の使用

フェノフィブラートおよび/またはその代謝物の母乳中への排泄に関するデータはありません。新生児や子供に対するリスクは排除できません。したがって、フェノフィブラート（活性物質）は授乳中に使用すべきではありません。

この薬は医師のアドバイスなしに妊婦が使用しないでください。

小児での使用

18 歳未満の小児および青少年に対するフェノフィブラートの安全性と有効性は確立されていません。利用可能なデータはありません。したがって、18歳未満の小児患者にはフェノフィブラートの使用は推奨されません。

肝不全および/または腎不全の患者

フェノフィブラート（活性物質）は、重度の肝不全および/または腎不全の患者には禁忌です。フェノフィブラート (有効成分) は、機械を運転したり操作したりする能力には影響を与えません。

この薬には以下が含まれています

乳糖

。

ランペクシオの副作用

フェノフィブラート 160 mg による治療中に最も一般的に報告される副作用は、消化器疾患、胃疾患、または腸疾患です。

以下の副作用は、示された頻度でプラセボ対照臨床研究 (n=2344) 中に観察されました。

よくある反応 gt; 1/100、lt; 1/10:

胃腸障害:

胃腸の兆候と症状（腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、鼓腸）。

肝胆道疾患:

トランスアミナーゼの上昇。

異常な反応 gt; 1/1,000、lt; 1/100:

神経系障害:

頭痛。

血管障害:

血栓塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症*）。

胃腸障害:

膵炎*。

肝胆道疾患:

胆石症。

皮下組織および皮膚の疾患:

皮膚過敏症（発疹、かゆみ、蕁麻疹など）。

骨、結合組織、筋骨格系の疾患:

筋肉障害（例、筋肉痛、筋炎、筋けいれん、脱力感）。

生殖器系の障害:

性機能障害。

臨床検査:

血中のクレアチニンの増加。

まれな反応 >; 1/10,000、lt; 1/1,000:

血液およびリンパ系の障害:

ヘモグロビンと白血球の減少。

免疫系の障害:

過敏症。

神経系障害:

疲労とめまい。

肝胆道疾患:

肝炎。

皮下組織および皮膚の疾患:

脱毛症と光過敏症反応。

臨床検査:

血中尿素の増加。

*我々は、2型糖尿病患者9795人を対象に実施されたランダム化プラセボ対照研究であるフィールド研究で、フェノフィブラート投与群ではプラセボ投与群と比較して膵炎症例が統計的に有意に増加していることを観察した（0.8％対0.5％）。 ％；ｐ＝０．０３１）。この同じ研究では、肺塞栓症の発生率の統計的に有意な増加（プラセボ群で 0.7% 対フェノフィブラート群で 1.1%; p=0.022）、および深部静脈血栓症の統計的に有意ではない増加が報告されました（プラセボ： 1.0% (48/4,900 人の患者) 対フェノフィブラート 1.4% (67/4,895 人の患者; p=0.074)。

臨床研究中に報告されたこれらの事象に加えて、以下の副作用がフェノフィブラートの市販後に自然発生的に報告されています。

正確な周波数は入手可能なデータから推定できないため、不明として分類されます。

呼吸器、胸部、縦隔の疾患：

間質性肺疾患。

骨、結合組織、筋骨格系の疾患:

横紋筋融解症。

肝胆道疾患:

黄疸、胆石症の合併症（胆汁性疝痛、胆嚢炎、胆管炎など）および重篤な皮膚反応（多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症など）。

神経系障害:

倦怠感。

注意：

これは新薬であり、研究では商業化に向けて許容できる有効性と安全性が示されていますが、望ましくない未知の影響が発生する可能性があります。

この場合、有害事象を会社に通知するか、健康監視通知システム NOTIVISA (http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm で利用可能) を通じて、または州または地方自治体の保健局に通知してください。監視。

ランペクシオの薬物相互作用

経口抗凝固薬:

フェノフィブラートは抗凝固薬の効果を増強し、出血のリスクを高める可能性があります。治療の開始時に抗凝固薬の用量を 3 分の 1 に減らし、必要に応じて、監視する INR (International Normalized Index) に応じて用量を徐々に再調整することが推奨されます。

シクロスポリン:

フェノフィブラートとシクロス​​ポリンの併用投与中に、可逆的な腎機能障害を引き起こす重篤な症例がいくつか報告されています。これらの患者では、腎機能を注意深く監視し、臨床検査パラメータに重大な変化があった場合にはフェノフィブラートによる治療を中止する必要があります。

HMG-CoA レダクターゼ阻害剤およびその他のフェノフィブラート:

フェノフィブラートを HMG-CoA レダクターゼ阻害剤または他のフィブラートと組み合わせて使用​​すると、重度の筋肉毒性のリスクが増加します。この組み合わせは慎重に使用する必要があり、筋肉毒性の兆候がないか患者を注意深く監視する必要があります。

グリタゾン:

フェノフィブラートとグリタゾンの併用投与中に、可逆的な逆説的な HDL コレステロール減少のいくつかの症例が報告されています。したがって、これらの成分の一方を他方に追加する場合は HDL コレステロールを監視し、HDL コレステロールが低すぎる場合はいずれかの治療を中止することが推奨されます。

シトクロム P450 酵素:

ヒト肝臓ミクロソームを使用した in vitro 研究では、フェノフィブラートとフェノフィブリン酸がシトクロム (CYP) P450 アイソフォーム CYP3A4、CYP2D6、CYP2E1 または CYP1A2 の阻害剤ではないことが示されています。これらは、治療濃度での CYP2C19 および CYP2A6 の弱い阻害剤であり、CYP2C9 の中程度から中程度の阻害剤です。

フェノフィブラートと CYP2C19、CYP2A6 を併用投与された患者、特に治療指数が狭い CYP2C9 によって代謝される薬剤は慎重にモニタリングする必要があり、必要に応じてこれらの薬剤の用量調整が推奨されます。

ランペクシオという物質の作用

効果の結果

1 日 1 回の微粉化フェノフィブラート (活性物質) の治療効果は、脂質異常症 IIa、IIb、III または IV の患者を対象とした比較研究および非比較研究で、また糖尿病またはメタボリックシンドロームの患者を対象として個別に評価されました。ほとんどの研究では、実薬の投与を開始する前に、食事管理と併せて 1 ～ 4 か月間、薬物を摂取しない期間またはプラセボ期間が含まれていました。

二重盲検、並行群およびプラセボ対照研究では、189 人の患者がプラセボ、微粉化フェノフィブラート (活性物質) および非微粉化フェノフィブラート (活性物質) 100mg 3 回の 3 つのグループに無作為に割り付けられました。 3 か月後の「治療意図」分析では、微粉化フェノフィブラート群 (71.9%) がプラセボ群よりも総コレステロールの減少において有意に大きな成功を示した (15% 以上のコレステロール減少を経験した患者の数で評価) ( -18%)、LDL-コレステロール (-22%)、トリグリセリド (-19%)、アポリポタンパク質 B (-24%)。

微粉化フェノフィブラートの脂質修飾効果を、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンなどの入手可能なスタチンと比較しました。これらの研究には 2 ～ 4 か月の治療期間が含まれていました。各研究終了時のリポタンパク質レベルの変化を評価したところ、IIa型とIIb型の両方の患者において、微粉化フェノフィブラートの方がどのスタチンよりもトリグリセリドレベルがベースラインと比べて有意に大きく減少したことが示された。フェノフィブラートは一般に、特に IIb 型患者において HDL コレステロールの大幅な増加をもたらしました (フェノフィブラートでは最大 34%、シンバスタチンでは 11%)。微粉化フェノフィブラート（活性物質）は、一般に、シンバスタチン 20mg およびアトルバスタチン 10mg よりも LDL コレステロールを低下させる効果が劣っていましたが、プラバスタチン 20 ～ 40mg およびロバスタチン 20mg と同様の効果がありました。

FIELD 研究は、2 型糖尿病患者 (n=9795) を対象に実施された過去最大の研究であったため、臨床研究に関するマイルストーンを示すだけでなく、フェノフィブラート (活性物質) の臨床的利点についてのより深い理解をもたらしました。心血管イベント (7664 件、78%) はこれまで研究されたことがありませんでした。この研究では、5年間良好な全般的な血糖コントロールがあり、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルが正常または正常に近いため、脂質低下治療の必要がない9,795人の糖尿病患者を評価しました。主な評価基準は、フェノフィブラート (活性物質) の使用により心筋梗塞の数 (致死的または非致死的) が減少するかどうかを検証することでした。二次基準として、他のすべての心血管イベントだけでなく、脳血管障害 (CVA) などの他の主要な心血管イベントも評価されました。そして、第 3 の基準として、腎臓病の進行、網膜症 (糖尿病) および切断に対するレーザー治療の必要性が分析されました。

フェノフィブラート（活性物質）は、主要な「エンドポイント」（最初の非致死性心臓発作または冠状動脈性心疾患による死亡）の11％減少と関連していた（P = 0.16）。プラセボ群で使用されたスタチンの濃度が大幅に高かったため、フェノフィブラート（活性物質）の有益な効果の一部が隠蔽された可能性があります。しかし、スタチンの使用に合わせて調整すると、フェノフィブラート (活性物質) は主要評価項目の 19% 減少と関連していました (P = 0.01)。また、フェノフィブラート (活性物質) は総冠状動脈イベントの有意な 11% 減少と関連しており (P = 0.35)、スタチン使用について調整した場合、フェノフィブラート (活性物質) は総冠状動脈イベントの 15% 減少と関連していることも判明しました。冠動脈イベント (P = 0.004)。フェノフィブラート（活性物質）は、非致死性心筋梗塞の発生率を24%（P = 0.010）、冠動脈血行再建の21%（P = 0.003）、微小血管イベント（アルブミン尿への進行および網膜症に対するレーザー治療の必要性）の発生率を有意に減少させました。フェノフィブラート (活性物質) は、併用療法でも (フェノフィブラート (活性物質) とスタチンの併用でも) 一般に忍容性が良好でした。

フェノフィブラート (活性物質) を用いた別のより最近の研究では、プラセボまたはフェノフィブラート (活性物質) と併用したシンバスタチンによる治療を受けた 2 型糖尿病患者を評価しました。この研究では、フェノフィブラート（活性物質）とシンバスタチンの併用による心血管系転帰の減少は見られませんでしたが、ベースラインのトリグリセリド値はそれほど高くなく、これはフィブラートによる利益の損失の一部を正当化する可能性があります。この研究のサブグループ分析では、トリグリセリド値が204 mg/dLを超え、HDL-C値が34 mg/dL未満である個人は、フェノフィブラート（活性物質）の使用による利益を示したことが示されました。 2010 年のメタ分析では、フィブラート系薬剤の使用により、世界的な心血管イベントのリスクが 10%、冠動脈イベントのリスクが 13% 減少することが実証されました。

薬理的特性

薬力学特性

フェノフィブラート (活性物質) は、ヒトにおいて報告されているその脂質修飾効果がペルオキシソーム増殖活性化受容体 (PPAR?) の活性化を介して媒介されるフィブリン酸誘導体です。

フェノフィブラート（活性物質）は、PPARαの活性化を通じて、リポタンパク質リパーゼを活性化し、アポタンパク質CIIIの産生を減少させることにより、脂肪分解を促進し、トリグリセリドに富むアテローム生成粒子の血漿からの除去を促進します。 PPARのアクティベーション?また、アポタンパク質 AI および AII の合成の増加も誘導します。

リポタンパク質に対するフェノフィブラート（活性物質）の前述の効果により、アポタンパク質 B を含む低密度画分（VLDL および LDL）が減少し、アポタンパク質 AI および AII を含む高密度リポタンパク質画分（HDL）が増加します。

さらに、フェノフィブラート（活性物質）は、VLDL 画分の合成と異化を調節することにより、LDL のクリアランスを増加させ、密度の低い LDL の割合を減少させます。冠状動脈疾患のリスクがある患者では、密度の低い LDL の割合が増加することがよくあります (アテローム生成脂質プロファイル)。フェノフィブラート（活性物質）を用いた臨床研究では、総コレステロールが 20 ～ 25% 減少し、トリグリセリドが 40 ～ 55% 減少し、HDL コレステロール値が 10 ～ 30% 増加しました。

LDL コレステロール値が 20 ～ 35% 低下した高コレステロール血症患者では、コレステロールに対する全体的な影響により、総コレステロール対 HDL コレステロール、LDL コレステロール対 HDL コレステロール、または Apo B 対 Apo AI の比率が低下します。動脈硬化リスクのすべてのマーカー。

血管外コレステロール沈着（腱性黄色腫および結節性黄色腫）は、フェノフィブラート（活性物質）による治療後に大幅に後退するか、完全に消失することさえあります。

高レベルのフィブリノーゲンを有し、フェノフィブラート（活性物質）で治療された患者は、高レベルのLp(a)を有する患者と同様に、このパラメータの有意な減少を示した。 C反応性タンパク質などの他の炎症マーカーは、フェノフィブラート（活性物質）による治療により減少します。

フェノフィブラート (活性物質) の尿酸排泄促進効果は、尿酸レベルの約 25% の低下につながり、これは高尿酸血症を伴う脂質異常症患者にとってさらなる利点となるはずです。

フェノフィブラート（活性物質）の抗血小板効果は、動物およびADP、アラキドン酸、エピネフリンによって引き起こされる血小板凝集の減少を強調した臨床研究で実証されています。

薬物動態学的特性

フェノフィブラート (活性物質) 160 mg、微粉化フェノフィブラート (活性物質) のフィルムコーティング錠剤は、フェノフィブラート (活性物質) 200 mg カプセルと比較して超生体利用可能 (生体利用効率の向上) です。

吸収：

最大血漿濃度 (C _max ) は、経口投与の 4 ～ 5 時間後に得られます。継続的な治療の場合、これらの濃度はどの個体でも安定しています。

食物を同時に投与すると、フェノフィブラート（活性物質）の吸収が増加します。

分布：

フェノフィブリン酸は血漿アルブミンと高度に結合します (99% 以上)。

血漿半減期:

フェノフィブリン酸の血漿排出半減期は約 20 時間です。

代謝と排泄:

経口投与後、フェノフィブラート (活性物質) はエステラーゼによって急速に加水分解され、活性代謝物フェノフィブリン酸になります。血漿中の未変化のフェノフィブラート（活性物質）を検出することはできません。

フェノフィブラート (活性物質) は CYP3A4 の基質ではありません。肝臓のミクロソーム代謝は関与しません。薬は基本的に尿を通じて排泄されます。薬物の除去は 6 日以内にほぼ完了します。フェノフィブラート（活性物質）は、主にフェノフィブリン酸とその共役グルクロニドの形で排泄されます。高齢患者では、見かけの総血漿クリアランスは変化しません。単回投与および継続治療後の動態研究により、薬物の蓄積がないことが証明されています。

フェノフィブリン酸は血液透析では除去されません。

フェノフィブラート（活性物質）の効果は治療の 2 週間目から現れ始め、治療中ずっと維持されます。

前臨床安全性データ

急性毒性研究では、フェノフィブラートの特異的毒性に関する関連情報は提供されませんでした。

フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸をラットに経口投与した3か月の非臨床研究では、骨格筋毒性（特にゆっくり酸化する筋原線維が豊富なI型筋線維に対する）および心臓変性、貧血、体重減少が報告されました。 . 露出レベルをチェックしますか？骨格毒性とGTのヒトへの曝露の50倍。心筋毒性では15回。

臨床 AUC の約 7 倍の曝露量で 3 か月間治療を受けた犬では、胃腸管に可逆性の潰瘍とびらんが発生しました。

フェノフィブラートに関する変異原性研究は陰性でした。ラットとマウスでは、高用量で肝臓腫瘍が観察され、ペルオキシソームの増殖が原因であると考えられました。これらの症状は小型齧歯動物に特有であり、他の動物種では観察されていません。つまり、人間の治療に使用しても影響はありません。

マウス、ラット、ウサギを対象とした研究では、催奇形性の影響は明らかにされませんでした。胎児毒性の影響は、母体毒性と同様のレベルで観察されました。高用量では、妊娠期間の延長と出産時の困難が観察されました。フェノフィブラートを使用して実施された非臨床生殖毒性研究では、生殖能力に対する影響は検出されませんでしたが、若い犬を対象としたフェノフィブリン酸の用量反復毒性研究では、可逆的な精子低下、精巣空胞化、および卵巣の未成熟が観察されました。